开发预测新抗原的AI算法，发现癌症免疫治疗通用新靶点

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

癌症治疗的首要目标是针对共享靶点制定标准化和可及的治疗策略，以便在大多数癌症患者中取得效果。然而，肿瘤异质性为开发新的靶向治疗带来了挑战。这种异质性还进一步导致了耐药性，导致癌症经常复发。由于每个肿瘤样本都有独特突变，寻找肿瘤特异性的新抗原（Neoantigen）被认为是我们免疫系统对抗癌症的最终通用路径。

现在，以免疫检查点阻断（ICB）为代表的免疫疗法已成为抗击癌症的一项关键策略，通过重编程患者自身的免疫系统来实现对肿瘤细胞的杀伤，这种治疗策略通常针对基因突变产生的新抗原。然而，这通常只对高突变负荷的癌症患者有益，对许多低突变负荷的癌症（胶质瘤、白血病等）效果不佳。

尽管传统上认为新抗原是由肿瘤相关基因突变产生的，但它们也可以由多种转录后调控机制产生。选择性剪接是高等真核生物实现mRNA转录和蛋白质组多样性的主要机制之一。在癌症中，mRNA剪接异常会导致异常蛋白质产物，促进致癌转化和转移，并赋予化疗耐药性。

原则上，这些剪接新抗原可以用于开发细胞疗法、mRNA疫苗或单克隆抗体，用于诱导免疫反应，杀伤癌细胞。但目前还没有能够很好地发现和识别可用于免疫治疗的剪接新抗原的方法。

2024年1月17日，辛辛那提儿童医院医学中心Nathan Salomonis教授、李光远博士等在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Splicing neoantigen discovery with SNAF reveals shared targets for cancer immunotherapy 的研究论文。

该研究开发了一种名为剪接新抗原发现器（Spliced Neo Antigen Finder，SNAF）的计算工具，用于识别癌症中的共享的新抗原靶点，有助于将癌症免疫疗法带给更广泛的癌症患者。

研究团队表示，这项研究意义重大，SNAF识别了高达90%的癌症患者中存在的共享剪接新抗原，不仅为癌症治疗提供了新靶点，更是挑战并扩展了我们对癌症生物学的理解。

尽管新抗原通常由肿瘤相关基因突变产生，但也可能由不同的转录后调控机制产生。为了全面定义来自患者的RNA测序数据的肿瘤特异性和可能具有免疫原性的新抗原，研究团队开发了名为剪接新抗原发现器（SNAF）的计算工具，这是一个易于使用和开源的计算工作流，，旨在通过识别转录后修饰（尤其是剪接错误）产生的新抗原来扩展免疫治疗范围。

该工作流融合了先进的深度学习模型（DeepImmuno）和概率算法模型（BayesTS），前者对新抗原的免疫原性进行预测，后者对新抗原的肿瘤特异性进行排名，从而识别、优先排序和解释不同的剪接新抗原类别，创建了SNAF-T工作流（预测T细胞抗原）和SNAF-B工作流（预测B细胞抗原）。

使用这种结合了人工智能方法的SNAF工作流预测了T细胞可识别的免疫原性多肽，以及B细胞可靶向具有改变的胞外组分的新型蛋白质。这种双重方法对于开发综合的免疫治疗至关重要，以调动适应性免疫系统的两个分支。

研究团队发现，在黑色素瘤患者中，剪接新抗原的数量与患者的生存率和对免疫治疗的反应相关。该研究在500多名黑色素瘤患者中发现，高达90%的患者存在共享的剪接新抗原，其与多个癌症队列的总生存率相关，诱导了T细胞反应性，并具有独特的细胞起源和氨基酸偏好特征。具有高剪接新抗原负荷的患者倾向于不良结局，并与阻止免疫肿瘤招募的重要基因相关。其中一种预测的剪接新抗原——SLC45A2，由于其高度的肿瘤特异性和免疫原性，成为一个特别有前途的免疫治疗新靶点。

除了可被T细胞识别的新抗原外，研究团队还通过SNAF-B工作流发现了一类新的肿瘤特异性细胞外新抗原——ExNeoEpitopes，这对于开发单克隆抗体和CAR-T细胞疗法具有巨大潜力。

这项研究发现的剪接新抗原被证实存在于不同癌症患者群体中，可用于预测生存率和对免疫治疗的反应，并为异质性的癌症治疗的潜在共享靶点。研究团队表示，这项研究只是开始，团队目前正在将这一计算工具应用于最难治愈的癌症，以发现新的治疗靶点。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ade2886

原标题：《李光远等人开发预测新抗原的AI算法，发现癌症免疫治疗通用新靶点》

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