【前沿进展】Nature背靠背 | 王平团队揭示铁死亡敏感性决定新机制

肿瘤细胞无时无刻不与其所处的营养、代谢、免疫等各种应激环境相互作用，进而决定了肿瘤细胞的存活、增殖或死亡。铁死亡（Ferroptosis）作为一种以铁离子依赖的磷脂过氧化为特征的新型细胞死亡方式，与细胞中多种代谢进程，如氨基酸代谢、铁代谢、磷脂代谢、辅酶Q10、谷胱甘肽合成等息息相关，并在癌症、器官缺血再灌注损伤和神经退行性疾病等多种疾病中发挥重要作用。研究铁死亡也成为阐释肿瘤代谢应激与细胞命运决定的重要研究领域。为了避免铁死亡的发生，细胞中存在诸多内源性铁死亡抵抗机制。解析细胞抵抗铁死亡的机制为肿瘤、器官损伤、神经退行性疾病等的治疗带来了新的靶向策略，也是铁死亡领域的前沿重大科学问题。

2024年1月31日，同济大学医学院/附属第十人民医院王平团队在Nature杂志在线发表了题为7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity的研究论文。该研究揭示了远端胆固醇合成通路关键酶通过调控7-脱氢胆固醇（7-DHC）的水平差异调控铁死亡敏感性，阐明了7-DHC依赖其5,7-不饱和双键的结构特性直接抑制磷脂过氧化的具体机制，提示甾醇与磷脂的过氧化在铁死亡过程中具有不同作用，靶向调控7-DHC的水平有望成为癌症和缺血再灌注器官损伤的治疗策略。

为了全面探究铁死亡的调控基因，作者使用GPX4抑制剂RSL3作为铁死亡诱导剂，在HEK293T细胞中进行了全基因组CRISPR敲除筛选。结果显示，除了已知的铁死亡关键调控基因的富集以外，远端胆固醇合成通路的关键基因分别在抑制和促进铁死亡组中得到了富集，这引起了作者极大的兴趣。对筛选结果的验证结果显示，远端胆固醇合成通路关键基因MSMO1、CYP51A1、EBP和SC5D的敲除能够促进铁死亡的发生，而DHCR7的敲除则会抑制铁死亡的发生。进一步，作者通过一系列的双敲及外源回补等实验发现，远端胆固醇合成通路差异调控铁死亡依赖于中间代谢物7-脱氢胆固醇（7-DHC）的水平。7-DHC是胆固醇合成的中间甾醇，由巯基甾醇5-去饱和酶（SC5D）催化产生，并在7-脱氢胆固醇还原酶（DHCR7）的催化下转化成为胆固醇。进一步，作者在细胞水平上验证了7-DHC是一种全新的内源铁死亡抑制因子，并通过FENIX等实验体系以及结构特征的对比，发现7-DHC能够以自身的氧化为代价直接抑制磷脂过氧化的发生，并依赖其B环中的5,7-不饱和双键。有趣的是，作者发现麦角固醇（真菌中的主要甾醇形式）在B环中也存在5,7-不饱和双键，同样能够抑制磷脂过氧化及铁死亡的发生，提示这一类5,7-不饱和甾醇在抑制磷脂过氧化的功能上具有一定的普适性及保守性。进一步，作者还发现7-DHC在细胞质膜和线粒体上均有定位，为7-DHC直接发挥抑制磷脂过氧化的功能提供了空间基础。

铁死亡在癌症和器官缺血再灌注损伤疾病中发挥着重要但不同的功能。其中，诱导铁死亡能够作为癌症治疗的策略，而抑制铁死亡则可以作为保护器官损伤的策略。因此，通过靶向抑制远端胆固醇合成中关键酶来调控7-DHC的水平，可能成为临床治疗肿瘤或器官损伤的新靶标。在肿瘤治疗方面，作者首先通过对CRISPR筛选数据库分析发现，一些肿瘤细胞系的生存很可能依赖于7-DHC。进一步实验证明，抑制SU-DHL-8细胞中7-DHC的产生能够直接诱导铁死亡的发生，而小鼠水平的成瘤实验也证明靶向抑制7-DHC的产生能够在体诱导肿瘤细胞铁死亡并抑制肿瘤的生长。另一方面，通过药理学靶向抑制DHCR7可以有效在体积累7-DHC并治疗小鼠缺血再灌注肾损伤。

总之，该研究鉴定发现远端胆固醇合成途径中产生的中间甾醇7-DHC是一种新的铁死亡内源抑制因子，提出甾醇与磷脂之间的氧化平衡调控铁死亡的新理念，并鉴定远端胆固醇合成通路作为治疗肿瘤及缺血再灌注肾损伤的新靶点。

据悉，同济大学医学院/附属第十人民医院王平教授为本论文的通讯作者。同济大学医学院博士后李亚旭、博士研究生冉巧、博士后段秋慧和同济大学附属第十人民医院研究员金佳丽为该论文共同第一作者。该研究同时得到了斯隆凯特琳癌症中心姜学军教授、中科院药物所周虎教授/朱瑱韵老师、中科院营养所/香港城市大学尹慧勇教授/陈欣、上海交通大学医学院附属新华医院陈世礼博士、中科院营养所翟琦巍教授/王汇博士和同济大学附属第十人民医院秦环龙教授等团队的合作和大力支持。该研究也得到了同济大学邱安东教授、李永勇教授、北京大学王初教授、四川大学张祯威教授及中科院上海生化与细胞所王红艳教授等提供的技术指导。

值得一提的是，维尔茨堡大学José Pedro Friedmann Angeli团队在同期Nature上发表了背靠背文章 “7-Dehydrocholesterol is an endogenous suppressor of ferroptosis” 。

王平教授长期致力于肿瘤微环境基础与转化研究，围绕肿瘤代谢和免疫微环境的调控机制寻找新靶点，开发肿瘤干预新策略，以通讯作者在Nature，Cancer Cell（2023，2018），Immunity，Molecular Cell，Cell Research，Developmental Cell，J Clin Invest等国际主流杂志发表论著50余篇。课题组长期招聘博士后、副/助理研究员等各类工作人员，欢迎有志者加盟！

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06983-9；

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06878-9

原标题：《【前沿进展】Nature背靠背 | 王平团队揭示铁死亡敏感性决定新机制》

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