Nature子刊：中山大学蒋琳加、赵萌团队揭示代谢重编程调控免疫逃逸和化疗耐药新机制

急性髓系白血病（AML）是成人中最常见的恶性血液系统疾病之一，即使在常规化疗和靶向药物治疗的条件下，其五年生存率仍然不足50%。

AML的白血病干细胞（LSC）存在极其明显的细胞异质性，这种异质性在不同LSC亚群之间表现出各自独特的生物学特性和生存策略，而我们对于LSC的这些特性之间的联系仍然知之甚少，导致针对LSC的靶向治疗面临极大挑战，成为AML治疗成功的关键性障碍。

2024年2月6日，中山大学蒋琳加教授、赵萌教授团队在 Nature Cell Biology 期刊发表类题为：SHP-1 inhibition targets leukaemia stem cells to restore immunosurveillance and enhance chemosensitivity by metabolic reprogramming 的研究论文。

该研究揭示了磷酸酶SHP-1在维持白血病干细胞（LSC）化疗耐药性和免疫逃逸中的重要作用，为急性髓系白血病（AML）治疗提出了新的策略。

在这项研究中，研究团队运用单细胞测序技术对AML小鼠模型和人类患者样本进行了系统分析，发现化疗耐药的静息态LSC（chemoresistant LSC，crLSC）和快速增殖的活化态LSC（cycling LSC）在细胞周期、能量代谢、化疗耐药和免疫逃逸等生物学特征存在显著差异。

研究团队发现，非受体型酪氨酸磷酸酶SHP-1（PTPN6）对AML的LSC有重要调控作用。已知SHP-1通过对特定底物的去磷酸化作用，负调控多种细胞信号通路，从而抑制免疫细胞的过度活化，维持免疫系统稳态。此外，该团队前期研究揭示SHP-1对维持正常造血干细胞（HSC）静息状态有重要作用。基于此，研究团队首先发现SHP-1在AML的crLSC中表达水平显著高于cycling LSC和正常HSC，并进一步通过体内实验证实，敲除或抑制SHP-1能够有效地将耐药crLSC转变为对化疗更敏感的cycling LSC，从而显著提升化疗对AML的治疗效果。

机制研究发现，SHP-1是调节AKT激酶活性和蛋白降解的关键分子。SHP-1敲除导致crLSC中AKT过度活化，进而通过AKT-β-catenin通路上调细胞能量代谢的关键限速酶磷酸果糖激酶（PFKP），导致crLSC的糖酵解和氧化磷酸化显著增强，从而进入活化状态。这种代谢重编程的效果将原本对化疗不敏感的静息态crLSC转变为对化疗敏感的活化态cycling LSC，从而提高了AML的化疗效果。

此外，研究团队还发现crLSC具有强大的免疫逃逸能力，并证实抑制SHP-1可以有效增强巨噬细胞和NK细胞对crLSC的免疫监视作用。研究揭示抑制SHP-1引起PFKP上调，而代谢酶PFKP可有效促进MYC蛋白的降解，进而在crLSC中降低CD47等免疫逃逸分子的表达，增强了免疫系统对crLSC的识别和杀伤作用。

研究模式图

该研究不仅系统阐释了SHP-1在AML中维持crLSC化疗耐药和免疫逃逸特性中的关键作用及其机制，而且还证实了抑制SHP-1促进crLSC代谢重编程是增强AML常规化疗和免疫治疗效果的有效策略，为AML治疗提供了新思路。

徐曦研究员（现任职南方医科大学南方医院血液科）、俞妍慧、张文雯、马微微和何冲博士为论文共同第一作者。中山大学孙逸仙纪念医院蒋琳加教授、中山大学中山医学院赵萌教授、密苏里大学哥伦比亚分校Xunlei Kang教授、南方医科大学南方医院饶栓教授为该论文共同通讯作者。蒋琳加教授长期专注于白血病化疗耐药和免疫逃逸的研究，近年来作为通讯作者在 Nature Cell Biology、Blood、JHO、Advanced Science 等杂志上发表多篇论文。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-024-01349-3

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