如何处理5-羟色胺综合征？

原创 师建国 心声经典

羟色胺最早是从血清中发现的，又称血清素，是人体重要的活性物质，是一种单胺神经递质，也是一种荷尔蒙。作为一种神经递质，5-羟色胺在大脑(中枢神经系统)和全身(周围神经系统)的神经细胞之间传递信息，主要分布于松果体与下丘脑。5-羟色胺在人体内扮演着多种角色，包括影响学习、记忆、快乐，以及调节体温、睡眠、痛觉、性行为和饥饿感。中枢神经系统5-HT含量及功能异常可能与精神病、偏头痛等多种疾病的发病有关。缺乏足够的5 -羟色胺被认为在抑郁、焦虑、躁狂和其他健康状况中起着重要作用。

5-HT代谢过程：5-羟色胺是由必需氨基酸色氨酸构成的。必需氨基酸意味着它不能由你的身体制造，它必须从你吃的食物中获得。体内的大部分5-羟色胺都在肠道中，大约90%的5-羟色胺存在于胃肠道的细胞中。它被释放到血液循环中，被血小板吸收。只有大约10%是在大脑中产生的。脑内的5-HT通路 图片来源：知乎@KnowYourLife

1、什么是5-羟色胺综合征？

5-羟色胺综合征（Serotonin syndrome，SS）又称5-羟色胺中毒是一种药物引起的临床综合征，特征是认知、自主神经和神经肌肉功能不全的各种组合。尽管SS是1982年首次出现，20世纪60年代就已经出现了几个SS样的病例。1991年出现了首个临床综述，包括38个病例，其后出现了几个病例恢复和队列研究。过去的20-30年，选择性五羟色胺再摄取抑制剂和各种其他的五羟色胺能药物大大增加，导致世界范围内SS发病率增加。在接受过量选择性5HT再摄取抑制剂治疗的患者中，5-羟色胺综合征的发病率大概是14%～16%。

2、5-羟色胺综合征的发生机制

因为5-HT是体内调控情绪、情感的重要神经递质，而临床上常用的一些药物，可以增加5-HT水平。例如临床常用的抗抑郁药物，5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）、5-HT/NE再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类（TCAs）等，均可显著增加5-HT水平。

5-HT由色氨酸脱羧及羟基化合成，随后被单胺氧化酶（MAOI）代谢为5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）。一些药物可显著影响5-HT合成及代谢的不同环节，导致5-HT水平剧烈升高，过度激活中枢及外周5-HT受体，最终增强5-HT能神经传导，产生毒性反应。

单药使用或联用5-HT能药物，包括存在显著药物相互作用或药物过量时，5-HT综合征即可能发生。临床难点在于，直接或间接影响5-HT能的药物范围甚广，从5-HT能抗抑郁药（如SSRI），到心境稳定剂（如锂盐），再到非精神科药物（如环丙沙星及氟康唑），且经常由不同的医生处方，临床中常常防不胜防。

表1.引起5-HT浓度升高的药物3、5-羟色胺综合征及其临床表现

5-羟色胺综合征也被称为血清素综合征（serotonin syndrome, SS），是药物或药物联合使用时，导致中枢和外周神经系统细胞突出间隙5-HT递质蓄积而引起的一组症状和体征，是一种少见但能危及生命的不良反应。

SS是神经系统5-HT能亢进引起的一组症状和体征，通常表现为自主神经功能改变（发热、出汗、寒战、腹泻等）、精神状态改变（焦虑、激越、意识模糊等）和神经肌肉异常（肌阵挛、腱反射亢进、共济失调等）三联征，严重情况可导致死亡。5-HT 能抗抑郁药与某些心境稳定药联合使用或身体不适的情况下使用更容易出现SS。有报道显示，SS也出现在其他可能影响血清5-HT水平的药物（表1）。因此，对于SS的早期识别应该重视。

5-HT 综合征（serotonin syndrome，SS）临床表现演变过程，开始有恶心、呕吐、腹痛、颜面潮红、多汗、心动过速、激越、震颤、腱反射亢进、肌张力增高等，病情进展可出现高热、呼吸困难、抽搐、酸中毒性横纹肌溶解，继发球蛋白尿、肾衰竭、休克和死亡。它是一种严重的不良反应，应及时确诊、停药并进行内科紧急处理。

4、诊断与鉴别诊断

5-羟色胺综合征Hunter诊断标准

满足以下两条就可以诊断5-羟色胺综合征：

（1）过去五周内正在服用5-羟色胺能药物。

（2）至少存在以下一条临床表现：诱发的阵挛/眼阵挛+肌张力升高+发热超过380C；诱发的阵挛+激越/出汗；眼阵挛+激越/出汗；自发地阵挛；震颤+反射亢进。

Hunter标准具有较好的敏感性(84%)和特异性(97%)。

羟色胺综合征主要的鉴别诊断是抗精神病药物恶性综合征（Neuroleptic malignant syndrome，NMS），NMS是由抗精神病药物，如氟哌啶醇、氯丙嗪、奥氮平等阻断多巴胺受体引起的，两者症状相似，都会出现精神异常、发热、出汗。

主要区别在于5-羟色胺综合征多持续不超过24h，而NMS病情发展长达数天到数周。症状上5-羟色胺综合征出现阵挛、震颤、呕吐、腹泻，NMS则表现为严重的运动迟缓、铅管样肌强直。

表2.恶性综合征与5-羟色胺综合征的鉴别诊断

5、处理

一旦发生，应立刻停用5-羟色胺能药物，根据患者症状酌情给予对症支持处理。

轻度患者可以给予吸氧、补液、物理降温、降压，使用苯二氮䓬类药物镇静和改善激越，例如地西泮（Valium，Diastat）或劳拉西泮（Ativan），可以帮助控制躁动、癫痫发作和肌肉僵硬。

中重度患者可能还需要给予 5-HT 能拮抗剂（如赛庚啶），目前较多使用的是赛庚啶，推荐起始12mg口服，之后每小时2mg直到起效。

严重高热者需要浓度镇静或气管插管。SS 病程通常是良性的，多数患者在致病因素解除后一周内恢复。

5-羟色胺综合征重在识别和预防，发生5-羟色胺综合症风险最高的患者是那些同时患有多种并发症的患者，这些并发症导致使用多种5-羟色胺能药物进行治疗。要尽可能避免多种5-羟色胺能药物联用，特别是常见的MAOIs、SSRIs、SNRIs、TGAs类药物。如果需要使用则应该注意药物洗脱期。SSRIs中氟西汀半衰期最长，加上其代谢产物半衰期可长达2.5周，因此，一般认为氟西汀停用5-6周后才可以使用MAOIs，而西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林等半衰期较短，需要停药后至少2周。

5-羟色胺综合征不推荐使用普萘洛尔、溴隐亭和丹曲林治疗。普萘洛尔是一种作用时间很长的5-HT1A拮抗剂，在自主神经失调的病人中可能导致低血压和休克。溴隐亭（一种多巴胺的拮抗剂）和丹曲林都是没有效果的疗法，引证该药有用的病例报告极可能是将其他疾病误诊为5-羟色胺综合征。溴隐亭与5-羟色胺综合征的发生有关，在被误诊为抗精神病药物恶性综合征的病人中，该药的使用会使5-羟色胺能体征恶化。

总之，5-羟色胺综合征是一种由于用药引起的，导致5-羟色胺受体过度激活，影响精神状态和生理功能，严重时可能致命的疾病。尽管多种药物都可能引起，但是尤其要注意避免MAOIs与SSRIs、SNRIs、TGAs等几类药物联用，以防止5-羟色胺综合征的发生。最后需要强调的是大多数医师不知道5-羟色胺综合征是一个临床诊断。对其往往认识不足，预防意识差，误诊率高。所以我们在临床中一定要注意预防。如果发生了要及时治疗。

表3 5-HT综合征与恶性综合征的主要鉴别点

（译自Turner AH, et al. 2019）

表4.恶性综合征的监测与治疗参考文献：

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