Cell子刊：激活GCN2，可代谢重编程T细胞，增强其抗肿瘤免疫

原创 生物世界 

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

使用体外扩增T细胞进行的过继细胞治疗（ACT）在癌症治疗展现了巨大潜力。利用从切除的肿瘤组织中获取的自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的ACT方案在转移性黑色素瘤患者中取得了令人印象深刻的临床反应。值得注意的是，在之前使用其他免疫疗法（例如免疫检查点抑制剂）仍病情进展的患者中，使用TIL疗法可产生持久反应。除了TIL疗法，还开发了其他ACT方案，其中T细胞可以被设计为靶向特定的肿瘤表达抗原。这些方案包括从患者外周血中获取的T细胞，进而改造为CAR-T细胞或TCR-T细胞。

迄今为止，CAR-T细胞疗法已经在某些血液类恶性肿瘤的治疗中取得了革命性进展，约40%的接受治疗的难治性大B细胞淋巴瘤患者实现了完全缓解。针对实体瘤，靶向Claudin 18.2的CAR-T细胞疗法以及靶向各种癌症睾丸抗原（例如MAGE A4）的TCR-T细胞疗法在早期临床试验中取得了有希望的结果。

尽管取得了这一成功，但挑战仍然存在——大多数接受细胞治疗的患者难以获得持久的临床益处。因此，确定可用于制造这些ACT产品的试剂或操作以增强其临床疗效具有重要意义。

2024年3月8日，多伦多大学的研究人员在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Ex vivo activation of the GCN2 pathway metabolically reprograms T cells, leading to enhanced adoptive cell therapy 的研究论文。

该研究证实，体外激活GCN2通路可代谢重编程T细胞，从而增强过继细胞治疗效果。

操纵T细胞代谢已成为增强过继细胞治疗（ACT）疗效的诱人途径。之前的研究显示，在临床前模型中，通过药物或基因增强T细胞的线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）可以改善对肿瘤的控制。有趣的是，最近还有研究发现，体外短暂葡萄糖饥饿也可以导致T细胞的代谢重编程和更好的肿瘤控制。这些数据表明，进化上保守的代谢应激通路可能是提高ACT疗效的诱人目标。

GCN2激酶是氨基酸饥饿的重要传感器，一旦被激活，GCN2将释放出大量蛋白质，包括TNF-α、IL-6和IL-10。这些蛋白质可以促进细胞的生长和分裂，从而提高细胞的免疫应答能力。GCN2磷酸化真核起始因子2a并诱导蛋白质翻译重编程，从而普遍抑制全局蛋白质翻译，同时促进转录激活因子4（ATF4）和其他参与细胞自噬和蛋白质摄取诱导的转录因子的表达，以协调基因和蛋白质表达的程序，称为综合应激反应（ISR）。

GCN2-ATF4诱导的综合应激反应（ISR）在CD8+ T细胞和抗肿瘤免疫中的作用尚不清楚。早期研究表明，吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）活性导致色氨酸耗竭而激活GCN2，抑制了CD8+ T细胞的功能和增殖。相反，缺乏GCN2的T细胞在激活过程中存在增殖缺陷。在小鼠胶质瘤模型中，缺乏GCN2的CD8+ T细胞表现出受损的抗肿瘤免疫。然而，在B16黑色素瘤模型中，GCN2的特异性缺失并未影响抗肿瘤免疫。

鉴于上述相互矛盾的研究结果，该研究团队尝试确定GCN2通路的激活对效应性CD8+ T细胞的代谢、效应器功能和抗肿瘤能力的影响。

在这项最新研究中，研究团队发现，使用GCN2激动剂halofuginone（halo）在体外激活效应性CD8+ T细胞的氨基酸饥饿反应，可以增强其氧化代谢和效应器功能。

从机制上来说，该研究确定了自噬与CD98-mTOR信号轴是halo治疗所诱导的表型的关键下游介质。将halo处理的CD8+ T细胞过继转移到荷瘤小鼠模型中，导致了强大的肿瘤控制和治愈反应。在体内，halo处理的T细胞与4-1BB激动性抗体协同作用，在免疫治疗耐药的小鼠模型中抑制了肿瘤生长。重要的是，使用halo处理人类CD8+ T细胞也导致了类似的代谢和功能重编程。

这些发现表明，使用GCN2激动剂halofuginone（halo）激活氨基酸饥饿反应可以增强T细胞代谢及其抗肿瘤活性。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00109-5

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