类器官之父发表Cancer Cell论文：揭示大肠杆菌的基因毒性作用

原创 生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2009年，Hans Clevers 等人使用来自小鼠肠道的成体干细胞培育出首个肠道类器官，开创了类器官研究的时代。自2009年以来，类器官领域研究成果不断，许多新型类器官和更复杂的类器官不断涌现，使得我们可以在实验室中模拟各个器官的功能，这为新药研发、精准治疗、再生医学等领域带来了更强大的工具。

2024年3月11日，马克西玛公主儿童肿瘤中心Ruben van Boxtel、Hubrecht研究所 Hans Clevers 等人在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Improved detection of colibactin-induced mutations by genotoxic E. coli in organoids and colorectal cancer 的研究论文。该研究揭示了基因毒性大肠杆菌在类器官和结直肠癌中诱导的基因突变。

大肠杆菌携带的聚酮合酶（pks）操纵子与结直肠癌（CRC）风险增加有关，该操纵子负责产生基因毒素colibactin，pks+大肠杆菌菌株在细胞系中会诱导DNA双链断裂（DSB），进一步分析显示，colibactin是结直肠癌基因组突变的一个来源。

大肠杆菌Nissle 1917菌株（EcN）是一种研究较多的益生菌株，通常用于治疗炎症性肠病（IBD）。值得注意的是，EcN菌株同样也携带pks操纵子。之前的研究表明，与其他pks+菌株相比，EcN引起DNA双链断裂（DSB）的能力降低。此外，最近的一些研究也表明，EcN在CHO细胞（中国仓鼠卵巢细胞）中具有DNA诱变作用。

然而，迄今为止没有证据表明在原代人类细胞中存在全基因组范围内的EcN诱导突变，其与其他pks+大肠杆菌菌株的相对诱变性尚不清楚。

为了解决这个问题，研究团队使用之前建立的人类类器官共培养系统和全基因组测序确定了一系列pks+大肠杆菌菌株的突变后果，包括EcN和3个结直肠癌来源的大肠杆菌菌株。该研究开发了2种计算方法——1）依靠colibactin DNA目标基序、2）随机森林模型，以提高对单个colibactin诱导突变的检测。

结果显示，该研究中的所有大肠杆菌菌株，包括EcN，都表现出不同程度的致突变活性。此外，将个体突变归因于colibactin的机器学习方法揭示了colibactin诱导的突变患者在较年轻的年龄被诊断，并且colibactin可以诱导特定的APC突变。这些方法在约12%的结直肠癌基因组甚至整个外显子组测序数据中检测到colibactin诱导的突变，这是确定不同pks+大肠杆菌菌株的致突变活性的关键一步。

论文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00053-9

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