氟哌啶醇有哪些优缺点及副作用？

原创 师建国 心声经典

氟哌啶醇是目前对D2受体选择性最强的阻断剂，对阳性症状疗效较好对躯体器官的影响较小，主要的不良反应为EPS；但可引发心脏传导阻滞，有猝死病例报告。作为1958年问世的第一代抗精神病药（FGA），不可用于存在尖端扭转性室性心动速（TdP)风险的患者。

【药理作用】

氟哌啶醇（Haloperidol）是中枢多巴胺受体阻断剂。阻滞多巴胺D2受体（减轻阳性症状、改善其他行为问题）；阻滞肾上腺素能α1受体导致头晕、镇静、低血压；阻断胆碱能M1受体（轻微）导致镇静、视物模糊、便秘、口干、尿潴留；阻断组胺H1（轻微）导致镇静、体重增加。

图1.氟哌啶醇与D2受体以及omega, D3, 和α1-肾上腺素能受体有效结合。图片来源：又又药理笔记

奥氮平15mg对应的D2R占有率约为70%，而氟哌啶醇2.5mg即可达到相似的占有率，超过5mg时即可达到90%的占有率，EPSEs风险更高在情理之中。如果仅分析那些让典型和非典型药物达到相似D2R占有率的研究，就会发现两类药物的EPSEs发生率相当；如果让非典型药物也达到超过85%的D2R占有率，此时的EPSEs风险也会升高。

表1.抗精神病药物治疗效应

图2.抗精神病药受体结合特征与不良反应

【适应证】用于急、慢性各型精神分裂症、躁狂症、抽动秽语综合症。控制兴奋躁动、敌对情绪和攻击行为的效果较好。因本药心血管系不良反应较少，也可用于脑器质性精神障碍和老年性精神障碍。特点：常与劳拉西泮合用治疗谵妄。

图3.精神分裂症患者大脑与健康大脑突触标记水平差异

半个多世纪以来，氟哌啶醇肌注长期被视为精神科激越的一线治疗手段，在患者不能或不愿口服药物时撑起了行为急症治疗的一片天。然而，氟哌啶醇能否继续担当精神科激越肌注治疗的「金标准」？

上世纪70年代，氟哌啶醇因可以肌注及静脉给药，且诱发过度镇静及直立性低血压的风险低于低效价D2受体拮抗剂如氯丙嗪，进而成为激越的一线治疗选择。然而人们也发现，氟哌啶醇诱发急性锥体外系反应（EPS）的风险很高，包括肌张力障碍。 多项研究结果显示，氟哌啶醇与劳拉西泮疗效相当，两组患者的激越均在给药1-2次（30-60分钟）后缓解，起效时间也可能稍长。

近半个世纪以来，氟哌啶醇长期被视为急性患者的肌注金标准。然而，考虑到其诱发一系列不良反应的风险，包括可能加重激越的静坐不能，加之一系列疗效至少不亚于氟哌啶醇的新选择的出现，氟哌啶醇或应退居二线。

表2.针对急性激越，除言语安抚等非药物干预外，可作为药物肌注给药的一线选择

【用法用量】起始剂量：一次2～4mg，一日2～3次。治疗剂量：一日10～40mg。维持剂量：一日4～20mg。治疗抽动秽语综合症：一次1～2mg，一日2～3次。肌内注射：常用于兴奋躁动和精神运动性兴奋，成人剂量一次5～10mg，一日2～3次。

如何基于D2受体占有率减停抗精神病药？以氟哌啶醇为例，考虑到给药的便利性及D2受体占有率的匀速下降，减量方案可以为（单位为mg）：

4→3→2→1.5→1→0.75→0.5→0.375→0.25→0.125→0.06→0

如果患者的症状明显加重，则可以降低减量幅度，或延长减量间隔。

基于现有证据，很多患者可以耐受每3-6个月减量25%-50%的速度，对应D2受体占有率下降5%-10%。对于部分患者而言，每月减量10%的耐受性可能更佳，对稳态的扰动更小。

减停抗精神病药的核心在于不断寻找新的最低有效剂量。针对具体患者，可以每3-6个月降低至与D2受体占有率下降5%-10%相对应的剂量，评估疗效，以指导未来患者可耐受的减量速率。一些患者在减量过程中会出现症状的反复；伴随着机体的逐渐适应，这些症状可能会消失，但这一过程可能会花费数周甚至数月。如果风险可控，增加社会心理支持可能是必需的。

表3. 氟哌啶醇剂量与D2受体占有率的关系

表4.常用抗精神病药的双曲线减量方案【增加警示语】

使用抗精神病药治疗患有痴呆相关精神病性障碍的老年患者，会增加死亡的风险。对在服用非典型抗精神病药物治疗患有痴呆相关精神病性障碍的患者中进行的17项安慰剂对照临床试验（平均治疗时间10周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的风险为安慰剂对照组的1.6—1.7倍。在一项典型的10周对照临床试验中，药物治疗组的死亡率约为4.5%，安慰剂对照组约为2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，使用典型抗精神病药物也会增加死亡率。在观察性研究中死亡率增加的结果可能是使用抗精神病药物的某些患者的特征还不明确。氟哌啶醇片未被批准用于治疗痴呆相关精神病性障碍。

【不良反应】

已有服用氟哌啶醇导致心动过速、高血压，偶有心动过缓、低血压的报道。除了导致多形态的尖端扭转型室性心动过速的心电图改变外，还出现了QT延长和/或室性心律失常（氟哌啶醇治疗后发生严重QTc间期延长的患者比例较高），这些症状在高剂量和易感患者中更易发生。

锥体外系反应较重且常见，急性肌张力障碍在儿童和青少年更易发生，出现明显的扭转痉挛，吞咽困难，静坐不能及类帕金森病。长期大量使用可出现迟发性运动障碍。可出现口干、视物模糊、乏力、便秘、出汗等。可引起血浆中泌乳素浓度增加，可能有关的症状为：溢乳、男子女性化乳房、月经失调、闭经。少数病人可能引起抑郁反应。偶见过敏性皮疹、粒细胞减少及恶性综合征。

图4.组胺1和α1-肾上腺素能受体阻断 图片来源：又又药理笔记

【药物性肝损伤】

丙氨酸氨基转移酶（ALT）又被称为谷丙转氨酶（GPT），正常情况下只存在于肝细胞内，正常血清ALT的浓度为40 IU/L以下。天门冬氨酸氨基转移酶（AST）又被称为谷草转氨酶（GOT），正常情况下主要存在于心肌细胞内，其次是存在于肝细胞、肾脏和骨骼肌中，正常血清AST的浓度在40 IU/L以下。肝脏受损时血清ALT跟血清AST浓度都会同步升高，如果体检时发现自己只有血清ASY单项升高，一定要注意是否心肌或肾脏出现损伤。

转氨酶升高分级标准：

当转氨酶指标比正常值（以血清ALT的40 IU/L为例）高，但是低于3倍（低于120IU/L），则指标异常评级为1级（可以先观察，治不治疗都可以）；如果高于3倍（高于120IU/L），但是低于5倍（低于200IU/L），则指标异常评级为2级（应该开始治疗）；如果高于5倍（高于200IU/L），但是低于20倍（低于800IU/L），则指标异常评级为3级；如果高于20倍（高于800IU/L），则指标异常评级为4级（3级和4级的异常虽然风险比较高，但是通常也并不危险，做好保肝治疗后通常很快会恢复过来）。

因此转氨酶指标上限升高在5倍之内时不必担心，即使大于5倍，积极治疗后一般也能够很快好转。

当然，转氨酶升高的原因不止肝功能受损，还有可能是别的原因引起的，比如：

妊娠期期间转氨酶会出现升高的情况。

剧烈运动、过于劳累或者近期吃过油腻食物，可能使转氨酶暂时偏高。

胆管、胆囊及胰腺疾患，胆管阻塞。

患有心肌炎、肾盂肾炎、大叶性肺炎等疾病。

因此当发现转氨酶升高时，我们需要从各方面因素考虑，避免疏漏导致耽误病情。

氟哌啶醇治疗中出现的血清转氨酶升高通常是自限性的，不需要改变剂量或停止治疗。氟哌啶醇引起血清转氨酶升高的机制尚不清楚，但可能是由于其代谢产生有毒中间产物。氟哌啶醇通过硫氧化和氧化（部分通过CYP 3A4）被肝脏广泛代谢。氟哌啶醇会导致肝损伤，但并不常见。据报道，长期服用氟哌啶醇的患者中有20%出现肝功能异常，但肝功能异常的程度通常高于正常值上限的3倍。转氨酶异常通常是轻微的、无症状的和短暂的，即使继续用药也会逆转。黄疸的发病时间为2至6周，血清酶升高的模式通常是胆汁淤积或混合。过敏症状（发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多）在一些病例中已有报道，但通常是轻度和自限性的；自身抗体很少。

【禁忌】

基底神经节病变、帕金森病、帕金森综合征、严重中枢神经抑制状态者、骨髓抑制、青光眼、重症肌无力及对本品及所含成分过敏者。

【药物相互作用】

①已知为CYP2D6慢代谢者的患者以及使用细胞色素P450抑制剂期间应慎用氟哌啶醇。

②本品与阿普唑仑、氟伏沙明、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮，泊沙康唑、沙奎那韦、维拉帕米、伏立康唑、安非他酮、氯丙嗪、度洛西汀、帕罗西汀、异丙嗪、奎尼丁、舍曲林、文拉法辛、氟西汀、利托那韦、丁螺环酮合用，可使氟哌啶醇的血药浓度增加。

③本品与卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、圣约翰草（贯叶连翘）合用，可使本品的血药浓度降低，效应减弱。

④本品与巴比妥或其它抗惊厥药合用时：可改变癫痫的发作形式；不能使抗惊厥药增效。

⑤本品与锂盐合用时，需注意观察神经毒性与脑损伤。

在少数接受锂和氟哌啶醇联合治疗的患者中，发生了脑病综合征（特征为虚弱、嗜睡、发热、颤抖和神志不清、锥体外系症状、白细胞增多、血清酶升高、BUN和FBS），继之发生不可逆的脑损伤。这些事件与锂和氟哌啶醇联合用药之间的因果关系尚不明确。但是，应密切监测接受联合用药患者的神经毒性的早期症状，如果出现这种症状，应立即停止治疗。

⑥本品与三环类抗抑郁药（如丙咪嗪、地昔帕明）合用，会增加后者的血药浓度。

⑦本品与苯丙胺、左旋多巴和其他多巴胺受体激动剂合用，可降低后者的作用。

⑧本品与抗高血压药物合用时，可产生严重低血压。

⑨本品与肾上腺素能类药物合用，由于阻断了α受体，使β受体的活动占优势，可导致血压下降。本品可拮抗拟交感神经药物（如安非他明等兴奋剂）的作用，并逆转阻断肾上腺素的药物（如胍乙啶）的降血压作用。

⑩本品与抗胆碱药物合用时，有可能使眼压增高。

⑪本品与甲基多巴合用，可产生意识障碍、思维迟缓、定向障碍。

⑫本品与可引起电解质失衡的药物可能会增加室性心律失常的风险，应避免使用利尿剂，特别是引起低钾血症的利尿剂，但必要时首选保钾利尿剂。

⑬本品与乙醇或其他中枢神经抑制药（包括催眠药、镇静剂或强效镇痛药）合用，中枢抑制作用增强。

⑭饮茶或咖啡可减低本品的吸收，降低疗效。

【注意事项】

下列情况时慎用：心脏病尤其是心绞痛、药物引起的急性中枢神经抑制、癫痫、肝功能损害、青光眼、甲亢或毒性甲状腺肿、肺功能不全、肾功能不全、尿潴留。应定期检查肝功能与白细胞计数。用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。

①增加患有痴呆相关精神病的老年患者的死亡率

②心血管类反应

氟哌啶醇治疗的患者中，已发生猝死、QT延长和尖端扭转型室性心动过速的病例报告。

③迟发性运动障碍

在抗精神病药物治疗的患者中，可能出现迟发性运动障碍综合征。服用抗精神病药物的患者，如出现迟发性运动障碍的症状和体征，可考虑中断治疗。但是有些患者可能仍需继续抗精神病药治疗。

④神经阻滞剂恶性综合征（NMS）

NMS是一种潜在的、可致生命危险的疾病，可由抗精神病药物所致。临床表现为高热、肌肉强直、精神状态改变（包括紧张性精神症状）和自主神经失调（脉率不齐或血压不稳、心动过速、发汗和心律失常）。其他体征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解症）和急性肾功能衰竭。

NMS的处理包括：立即停用抗精神病药物和其他对同期治疗不必要的药物；加强对症治疗和临床监测；对其他严重并发症进行特殊处理。对不严重的NMS是否要进行特殊处理，目前尚未达成共识。如果患者在NMS康复后仍需要抗精神病药物治疗，应慎重考虑，并应严密监测，以防复发。

⑤跌倒

氟哌啶醇可引起嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他损伤。

⑥其他

锥体外系症状。不建议将抗胆碱能型的抗帕金森病药物作为管理锥体外系症状的常规处方预防措施。由于可能的叠加效应和低血压，应避免氟哌啶醇与酒精同时使用。

⑦白细胞减少、中性粒细胞减少和粒细胞缺乏

在抗精神病药物（包括氟哌啶醇）的临床试验和上市后研究中，报道了白细胞减少/中性粒细胞减少的病例，也有粒细胞缺乏症（包括致命病例）的报道。

氟哌啶醇应谨慎用于以下患者：

严重的心血管疾病，可能出现短暂的低血压和/或心绞痛加重。发生低血压时应使用血管加压素，避免使用肾上腺素，因氟哌啶醇可能有逆转肾上腺素能的作用，并进一步降压。相反，应使用间羟胺、去氧肾上腺素或去甲肾上腺素。

有癫痫发作史或脑电图异常，需接受抗癫痫药物治疗的患者，因氟哌啶醇可降低惊厥阈值，必要时，应同时给予适当的抗惊厥治疗。

【药物过量】

①临床表现

通常，过量使用的症状是已知的药理作用和不良反应的放大，其中最突出的是：

严重的锥体外系反应；低血压；镇静。

患者会出现昏迷伴随呼吸抑制和低血压，严重至足以产生休克样状态。锥体外系反应表现为肌肉无力或僵硬，以及全身性或局部震颤，分别表现为无动静型或震颤型。由于意外过量，2岁儿童发生高血压而不是低血压。应考虑与尖端扭转型室性心动过速相关的心电图变化的风险。

②治疗

应立即进行胃灌洗或催吐，然后给予活性炭。由于没有特效的拮抗剂，主要采用支持疗法。必须通过使用口咽气道或气管插管建立通畅气道，长时间昏迷情况下，通过气管造口术建立通畅气道。呼吸抑制可通过人工呼吸和机械呼吸器来缓解。低血压和循环衰竭可通过静脉注射体液、血浆或浓缩白蛋白以及血管加压剂（如间羟胺、去氧肾上腺素和去甲肾上腺素）来缓解，应避免使用肾上腺素。若发现严重的锥体外系反应，应给予抗帕金森药物治疗。监测心电图和生命体征，特别是QT延长或心律失常的体征，应持续监测直至心电图正常。严重心律失常应采取适当的抗心律失常措施。

锥体外系不良反应量表评分达到如下标准时，建议考虑判定相应的不良事件（AE），见表1。

表5.建议报不良事件的锥体外系不良反应判断

SAS ：辛普森-安格斯量表，BARS ：巴恩斯静坐不能量表，AIMS ：异常不自主运动量表

表6. 建议报不良事件的QTc 异常值判断

中华医学会2010年防治建议指出，中国人QTc值尚无统一的标准，传统的观点及现用的标准将440 ms作为延长的界值，但是仍有10%~20%的正常人超过此标准。综合国内外的判断标准，建议参照表5.对QTc异常做相应判断。

表7.血药浓度参考值

【氟哌啶醇小结】

机制：D2；α1；M1（轻微）；H1（轻微）。

适应症：精神分裂症（Sch）；小儿多发性抽动症（TS）；严重行为问题。双相障碍；痴呆行为障碍；谵妄等。针对急性激越氟哌啶醇或应退居二线。

剂量：1～40mg/d；口服半衰期：12～38小时。

相互作用：降低左旋多巴作用；慎合并锂盐。

特殊人群：3岁以下儿童不应使用；C类风险。

不良反应：EPS、恶性综合征；泌乳、闭经；头晕、镇静、口干、尿潴留、便秘、视物模糊、出汗减少（应避免高温环境）；低血压；心动过速；高血压；罕见癫痫/粒细胞缺乏症；体重及代谢影响。

特点：常与劳拉西泮合用治疗谵妄。

参考文献：

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4.江开达教授讲座：从五个症状维度探讨抗精神病药受体作用机制 | e信使

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10.转氨酶过高，肝脏“故障”了，4种药别乱服！当心越吃越严重肝胆卫士李亚磊 肝胆卫士李亚磊 2024-02-05 17:30 北京

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