细胞疗法继“CAR-T”之后TIL、TCR-T攻克实体瘤

CAR-T治疗血液瘤的惊人疗效，让细胞疗法立于聚光灯下，而今，细胞疗法持续发力，TIL、TCR-T纷纷上市，在实体瘤领域的治疗上取得突破性进展，带来新的机遇。

细胞疗法是人类攻克肿瘤道路上攀登的一座新高峰，被认为是继手术、放射疗法、化疗和靶向疗法之后的新疗法。从科学机理上看，它利用人体自身的免疫细胞，经体外基因编辑、改造后，使之具有攻击肿瘤细胞的能力。

                                   “魔法子弹”冲击实体瘤

100多年前，“化疗之父”——诺贝尔医学奖获得者保罗·埃尔利希提出了“魔法子弹”的概念：针对病原体的特殊结构特点，研制只杀伤病原体而不影响正常组织和细胞的药物。

细胞疗法（CAR-T、TIL和TCR-T）无疑是最适合的“子弹”。CAR-T细胞疗法剑指骨髓瘤、淋巴瘤等多款血液肿瘤。而TCR-T和TIL细胞疗法则是侧重于实体瘤，并在多项临床试验中取得了惊艳的成绩!

CAR-T

CAR-T（嵌合抗原受体T细胞疗法），用于对抗或攻击癌细胞的新型细胞免疫疗法。T细胞（即T淋巴细胞），起源于骨髓造血干细胞，在胸腺中成熟，通过血液、淋巴循环进入周围组织器官，在免疫功能中发挥着关键作用，堪称是“肿瘤杀手”。

CAR-T疗法就是在T细胞的基础上加以改造，使其表面带有一种叫做嵌合抗原受体（CAR）的特殊结构，可以精准地识别并靶向肿瘤细胞。再将制造出来的CAR-T细胞重新输回患者体内，当其与目标受体结合时，便会迅速繁殖并攻击肿瘤细胞，直至肿瘤细胞完全消失。

TCR-T

TCR-T的全称是“T细胞受体工程化T细胞疗法”，主要通过基因编辑技术，将能特异性识别肿瘤抗原的T细胞受体（TCR）基因导入患者自身的T细胞内，使其表达外源性TCR，从而具有特异性杀伤肿瘤细胞的活性。

同样是对患者的T细胞进行体外改造，再输回至患者体内，TCR-T与CAR-T两种细胞疗法对肿瘤细胞的识别机制存在差异。

CAR-T依靠人工设计的单链抗体片段（CAR），识别肿瘤表面的抗原，通过胞内刺激分子传递信号，进而激活T细胞。

而TCR-T则更类似于人体中天然的T细胞，主要依靠亲和力优化的、或者是纯天然的TCR识别肿瘤MHC分子呈递的抗原，通过TCR-CD3复合物向胞内传递刺激信号。

因此，TCR-T不光能够识别肿瘤表面的抗原，更能够识别肿瘤内部成百上千个抗原。正因如此，使TCR-T更适合应用于实体瘤治疗。

                                                        TIL

TIL（肿瘤浸润淋巴细胞疗法）也属于细胞疗法，与CAR-T和TCR-T不同，TIL疗法是从患者自身的肿瘤样本中采集浸润的淋巴细胞，然后在体外进行扩增培养，最后再回输到患者体内。TIL细胞相当于适应性免疫系统的前线士兵，具有低脱靶毒性及优越的肿瘤病灶浸润能力，可被招募到肿瘤部位直接对抗肿瘤，在治疗肝癌、黑色素瘤、肺癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌等多种实体瘤方面具有独特的优势！

                                             TIL、TCR-T疗法上市，

                                                癌症患者的新机遇

全球首款实体瘤TCR-T疗法获FDA批准上市

2022年1月25日，FDA批准tebentafusp-tebn（Kimmtrak），一种双特异性gp100肽-HLA 导向的CD3 T细胞接合剂，用于治疗HLA-A*02:01阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤成人患者。这也是全球首款获FDA批准上市的TCR-T疗法！

本次获批源于一项2021年9月发表于NEJM期刊的临床试验结果。试验共纳入378例转移性葡萄膜黑色素瘤患者，按2:1随机分组，分别接受tebentafusp-tebn和其他治疗方式（帕博利珠单抗、伊匹木单抗和达卡巴嗪）。

结果显示，tebentafusp-tebn组的中位OS（总生存期）可达21.7个月，而对照组为16个月。tebentafusp-tebn组的中位PFS（无进展生存期）为3.3个月，对照组为2.9个月。

tebentafusp-tebn的获批具有里程碑意义，彰显了TCR-T疗法强大的抗肿瘤能力。全球多家机构也及时开展TCR-T免疫治疗的研究，并积极推进研究进入临床治疗阶段。截止2022年10月18日，全球共有710个有关“TCR”的关键词在临床试验数据库中被检索到，检索到的试验大多是针对实体瘤，最常见的是黑色素瘤，其次是肠癌、胃癌、肺癌等。

首款TIL疗法-Lifileucel，黑色素瘤DCR接近80%！

2月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准lifileucel用于PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。

支持该疗法上市是基于“Lifileucel治疗晚期黑色素瘤的Ⅱ期临床试验（C-144-01）”结果。共入组153例不可切除或转移性黑色素瘤（IIIC期或IV期）成年患者，既往接受过1种以上全身治疗（包括PD-1阻断剂）后，出现放射学疾病进展。入组后，先进行黑色素瘤病灶（切除的肿瘤直径≥1.5cm）切除手术；之后给予非清髓性淋巴细胞清除、单次输注Lifileucel、IL-2（白细胞介素-2）治疗，中位随访36.5个月后，结果显示：在所有患者中，ORR（客观缓解率）为31.4%；中位OS和PFS分别为13.9个月和4.1个月；Lifileucel的DCR（疾病控制率）达到79.3%，意味着接近80%的极晚期黑色素瘤患者，出现不同程度的肿瘤缩小或控制稳定！

TIL治疗始于20世纪80年代 ，在过去的30多年中，数百例黑色素瘤患者接受了TIL疗法的临床试验，通过长期随访发现，TIL治疗黑色素瘤可以实现长期CR（完全缓解）。尽管TIL治疗的反应似乎不那么持久，但它代表了这种难以治疗疾病未来可能的治疗机遇。