NK细胞疗法多发性转移病灶缩小消退肝癌、肺癌胃癌抗癌防线

近年来，免疫治疗在肿瘤等重大疾病领域取得了突破性进展，而细胞免疫治疗是一种新兴的特异性强、副作用小并具有广阔发展前景的治疗方法。

除CAR-T疗法备受瞩目外，基于自然杀伤（NK）细胞的免疫疗法也成为治疗实体瘤和血液瘤的一种极具潜力的抗癌疗法。

NK细胞被誉为“天然免疫的核心细胞”，属于人体第三类淋巴细胞，约占淋巴细胞循环总数的5%~15%，是天生的抗癌战士。

长久以来，NK细胞被称为“抗癌首道防线”。一方面，NK细胞会在全身血管内巡逻，行使免疫监控功能，利用表面的内源性受体，第一时间发现并识别癌细胞。

另一方面，NK细胞的抗癌方式与T细胞类似，通过释放穿孔素和颗粒酶，来攻击癌细胞。与之不同的是，NK细胞无需抗原“传递信息”就可完成激活，从而迅速地杀死病变细胞，这意味着NK细胞疗法可能是一种“现成的”抗癌疗法。

盘点NK细胞疗法在肝癌、肺癌以及胃癌领域的卓越成绩！

非小细胞肺癌

肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤首位，其中80%～85%的患者为非小细胞肺癌（NSCLC）。NSCLC患者的5年生存率约为15%，绝大部分患者确诊时就已是晚期。

铂类化学疗法作为晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案，其毒性和副作用都会影响患者的身体健康和生活质量，且治疗效果有限。尽管非小细胞肺癌的治疗伴随相应突变患者靶向药物的发展而有所改善，但只有一小部分肿瘤存在这些突变，大部分肿瘤对靶向治疗会产生耐药性。

据2019年世界肺癌大会（WCLC）的多项研究成果显示，PD-1/PD-L1抑制剂正在迅速改变晚期非小细胞肺癌患者的生存前景。但不尽如人意的是，PD-1仅对20%~30%的患者起效，并且产生的中度至严重副作用高达30%，如何让更多的患者能够获益于免疫治疗，是否可以使用PD-1抑制剂联合NK细胞疗法增强晚期非小细胞肺癌的临床疗效呢？这一想法在近两年公布的临床数据中不断得到证实！NK联合PD-1或将成为晚期肺癌治疗的免疫王炸组合!

2020年5月，这个设想由国内的研究团队率先实锤，证实PD-1(派姆单抗,K药)加同种异体NK细胞在先前接受过治疗的晚期NSCLC患者中安全有效，并发表在国际顶级期刊《The Journal of Clinical Investigation》上。

结果显示：派姆单抗联合NK细胞疗法的治疗效果是单纯采用派姆单抗治疗组近1倍（客观缓解率：36.5% vs 18.5%），且肿瘤显著缩小。

血液中的循环肿瘤细胞显著减少，肿瘤生物标记物下降，说明NK细胞能够通过靶向血液中的肿瘤细胞清除体内残余的肿瘤细胞，来防止癌症的复发转移，对于肿瘤患者而言意义重大。

肝癌

作为肝癌大国，我国每年新发病例数约为41万人，死亡病例数约39.1万人，可占全球的一半。肝癌的恶性程度高，进展迅速，且预后差，死亡率接近于发病率，患者5年生存率仅12.1%，一旦患癌将严重影响患者的生活质量。

据悉，肝癌的主要治疗方法包括外科手术（肝切除或肝移植）、局部消融治疗和靶向治疗等。但是，这些传统疗法的应用范围存在局限。部分患者的生存期经治疗后仍然处于较低水平。因此，治疗局部晚期肝癌急需效果更佳的的治疗方法。

研究发现，NK细胞是肝脏先天免疫系统的重要组成部分，占肝内淋巴细胞的30%~50%。在肝细胞癌患者中，NK细胞的数量和功能显著降低，肿瘤浸润NK细胞的减少与晚期肝细胞癌患者的存活率低有关。这也表明肝内NK细胞在肝细胞癌的免疫监视中起着重要作用。

目前，肝动脉输注化疗（HAIC）已被应用于治疗局部晚期肝细胞癌。5-氟尿嘧啶 （5-FU） 和顺铂是肝动脉输注的常见方案。据报道，包括5-FU和顺铂在内的化疗药物具有免疫调节作用，可作为NK细胞活性的有效诱导剂。

因此，实验人员决定联合使用NK细胞以及HAIC疗法，看是否能达到“1+1＞2”的效果，更好的对抗肝癌细胞？

根据肿瘤医学期刊《Cancer Immunity and Immunotherapy》上发表的文章显示，一项来自韩国全南国立大学医学院的病例报告就使用了NK-HAIC联合疗法。

研究共有11名局部晚期肝癌患者参与，大多数患者为男性，均为中度和/或局部晚期肝细胞患者，且无法接受其他治疗方式。其中结节型8例，浸润型3例，7名患者（63.7%）的肿瘤直径超过5厘米。8名（72.8%）和5名（45.5%）患者分别患有五个以上肿瘤和大血管侵犯。

治疗的结果十分乐观。数据显示，参与该研究的肝癌患者在接受NK-HAIC联合治疗后，客观缓解率（ORR）达到63.6%，同时12个月和36个月的总生存期（OS） 也达到了72.7% 和 54.5%，经干预后的患者生存时长预估明显增加！

基于此，研究人员认为NK细胞的全身给药不利于到达靶器官，而通过局部注射NK细胞肝动脉，直接将活的NK细胞输送到靶器官，可能会很好的改善NK细胞归巢和浸润实体瘤的能力，从而更高效、精准的杀灭癌细胞！

胃癌

胃癌是常见的恶性肿瘤，常通过手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等，但此类疗法并发症多，不良反应大。

CYNK-101是由特定类型的免疫细胞NK细胞制成的一种同种异体、现成的NK细胞产品，来源于人胎盘造血干细胞，经过基因修饰以表达高亲和力和抗切割的CD16 (FCGRIIIA) 抗体来增加NK细胞杀伤活性。

2022年1月，FDA授予全新的细胞疗法-基因修饰、冻存人胎盘造血干细胞衍生自然杀伤(NK)细胞CYNK-101疗法快速通道资格。

2022年2月15日，FDA再次授予CYNK-101疗法孤儿药资格，与标准化疗、抗HER2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)和PD-1抑制剂Keytruda联用，一线治疗局部晚期不可切除或转移性晚期HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者！

CYNK-101建立在独特的胎盘来源的NK细胞基础上，与其他细胞来源相比，它具有自然增强的增殖潜力，已被证明是持久性和功效潜力的决定因素，有望改善癌症患者的生活。