Cell子刊：周洁/刘强/余鹰团队发现母亲昼夜节律紊乱影响后代炎症，而母乳可以挽救

原创 生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

昼夜节律是一种自我维持的振荡和适应24小时周期性的过程，同时与外部环境信号同步，影响几乎所有的生理活动。昼夜节律由包括转录因子（CLOCK/BMAL1）及其抑制因子（PERs/CRYs/REV-ERBs）在内的调节反馈环路控制。越来越多的证据表明，昼夜节律在免疫系统中的重要性：不同免疫细胞的细胞性、迁移和功能都受到昼夜节律的调节。昼夜节律的破坏会导致各种免疫相关疾病。

流行病学和动物模型研究都表明，怀孕期间的不良刺激会导致后代更容易患上各种疾病（包括免疫相关疾病）。怀孕期间的昼夜节律紊乱会对后代产生不良的健康结果，然而，母体昼夜节律在后代的免疫系统和炎症易感性中的作用仍然不清楚。

2024年4月1日，天津医科大学周洁教授、刘强教授、余鹰教授等在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上发表了题为：Maternal circadian rhythm disruption affects neonatal inflammation via metabolic reprograming of myeloid cells 的研究论文。

该研究发现了昼夜节律的一种之前未被认识到的新作用，母亲昼夜节律紊乱通过影响后代的髓源性抑制细胞（MDSC）的免疫抑制功能，加重新生儿炎症性疾病，而补充母乳中的代谢物二十二碳六烯酸（DHA）可以挽救这一现象。

新生儿出生后立即暴露于高水平的外来抗原，其中大多数是无害的（例如定植微生物群落）。为了避免这些外来抗原引起的过度免疫激活和过度炎症反应，婴儿保持相对的免疫耐受状态。婴儿早期短暂出现的调节性免疫细胞（例如髓源性抑制细胞，MDSC），通过诱导免疫耐受来控制炎症。由于无法维持免疫耐受，早产或低体重婴儿出现坏死性小肠结肠炎（NEC）等炎症性疾病的风险更高。而母体昼夜节律是否影响婴儿早期炎症性疾病的风险，目前仍不清楚。

在这项研究中，研究团队利用动物模型探讨了母体昼夜节律对新生儿炎症的潜在影响。该研究发现，昼夜节律紊乱的母鼠所产的雄性和雌性后代表现出更高的坏死性小肠结肠炎（NEC）和败血症死亡率。母体的二十二碳六烯酸（DHA，母乳中的一种代谢物）的减少以及由此导致的新生小鼠髓源性抑制细胞（MDSC）的免疫抑制功能受损是导致这些疾病表型的原因。

从机制上来说，DHA通过PPARγ介导的线粒体氧化磷酸化增强MDSCs的免疫抑制功能

DHA通过PPARγ介导的脂肪酸摄取和线粒体ATP生成，增强了新生小鼠的髓源性抑制细胞（MDSC）的免疫抑制功能。而转移MDSC或在围产期补充DHA抵消了母体昼夜节律紊乱对新生小鼠炎症的影响。（需要指出的是，母乳、配方奶粉、深海鱼虾、鸡蛋、坚果等均富含DHA）。

这些观察结果证明了母体昼夜节律通过髓系细胞的代谢重编程来控制新生儿炎症的先前未被认识到的作用。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01021-y

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