模拟蛋白质的纳米材料可能是新型神经退行性疾病治疗方法的基础

这张图片展示了类蛋白聚合物（红色）在小鼠模型脑细胞中的效果。这种纳米级聚合物旨在改变两种蛋白质之间的相互作用，以对抗细胞中的氧化应激

新研发的一种能够模拟蛋白质行为的纳米材料，可能成为治疗阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的有效工具。这种纳米材料改变了脑细胞中两种关键蛋白质之间的相互作用，从而可能产生强大的治疗效果。

威斯康星大学麦迪逊分校

4月25日消息

这项创新性的发现最近发表在《先进材料》（Advanced Materials）杂志上，得益于威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin-Madison，UW–Madison）的科学家与西北大学（Northwestern University，NU）纳米材料工程师之间的合作。论文题目“利用类蛋白聚合物抑制Keap1/Nrf2蛋白质-蛋白质相互作用”（Inhibiting the Keap1/Nrf2 Protein-Protein Interaction with Protein-Like Polymers）。

研究于2024年1月19日发表在《Advanced Materials》（最新影响因子：29.4）杂志上

这项工作的核心是改变两种蛋白质之间的相互作用，这两种蛋白质被认为与阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等疾病的发病过程有关。

第一种蛋白质叫做 Nrf2，它是一种特殊的蛋白质，被称为转录因子，能够在细胞内开启和关闭基因。

Nrf2 的重要功能之一是其抗氧化作用。虽然不同的神经退行性疾病由不同的疾病过程引起，但它们之间的共同点是氧化应激对神经元和其他神经细胞的有毒影响。Nrf2 在脑细胞中对抗这种有毒应激，有助于预防疾病。

2022年研究发现星形胶质细胞中增加Nrf2的活性，有助于保护阿尔茨海默病小鼠模型中的神经元，显著减少记忆丧失

UW–Madison 药学院的教授 Jeffrey Johnson 和他的妻子、该校药学院的资深科学家 Delinda Johnson 几十年来一直在研究 Nrf2 作为治疗神经退行性疾病的潜在靶点。2022 年，Johnson 夫妇和另一组合作者发现，在大脑的特定细胞类型——星形胶质细胞中增加 Nrf2 的活性，有助于保护阿尔茨海默病小鼠模型中的神经元，显著减少记忆丧失。

虽然这项早期研究表明增加 Nrf2 的活性可能构成阿尔茨海默病治疗的基础，但科学家们发现，有效地在大脑内靶向这种蛋白质具有挑战性。

“药物很难进入大脑，而且很难找到能激活 Nrf2 且没有大量脱靶效应的药物，” Jeffrey Johnson 说。

Jeffrey 和Delinda Johnson在威斯康星大学麦迪逊分校校园的实验室工作

于是，新型的纳米材料应运而生。这种合成材料被称为类蛋白聚合物或 PLP，其设计目的是像蛋白质一样与蛋白质结合。这种纳米级模仿物是由 Nathan Gianneschi 领导的一个团队研发的，Gianneschi 是西北大学的化学教授，也是该校国际纳米技术研究所（International Institute for Nanotechnology，IIN）的教员。

Gianneschi 设计了多种 PLP 来靶向不同的蛋白质。这种特殊的 PLP 被设计用来改变 Nrf2 和另一种叫做 Keap1 的蛋白质之间的相互作用。这种蛋白质间的相互作用或通路是治疗许多疾病的众所周知的靶点，因为 Keap1 基本上控制着 Nrf2 何时对氧化应激作出反应并进行抵抗。在不受压力的情况下，Keap1 会释放 Nrf2，以便在需要时进行抗氧化工作。

Gianneschi 和 Johnson 夫妇是通过 Robert Pacifici 联系上的，Pacifici 是“治愈亨廷顿病倡议”（Cure Huntington's Disease Initiative，CHDI）基金会的首席科学官，该基金会资助旨在治疗亨廷顿病（另一种神经退行性疾病）的研究。该基金会过去曾资助过 Johnson 夫妇和 Gianneschi 的工作。

“只是顺便说一句，Nathan 和他在 Grove Biopharma（这是一家专注于治疗性靶向蛋白质-蛋白质相互作用的临床前生物技术初创公司）的同事曾对 Robert 说，他们正在考虑转向靶向 Nrf2，” Johnson 说，“而 Robert 说，‘如果你们要这样做，应该给 Jeffrey Johnson 打电话。'”

很快，Johnson 夫妇和 Gianneschi 开始讨论 UW–Madison 实验室提供小鼠脑细胞模型的可能性，这些脑细胞用来测试 Gianneschi 的类蛋白质的纳米材料。

鉴于对类蛋白聚合物方法不熟悉，以及精确靶向脑细胞中蛋白质的普遍困难，Jeffrey Johnson 表示，他最初对这种方法持怀疑态度。

“但后来 Nathan 的一个学生带着它来到这里，并将其应用于我们的细胞上，效果竟然出奇地好，”他说，“然后我们开始深入研究。”

研究结果表明，Gianneschi 的类蛋白聚合物与 Keap1 的结合非常有效，这使得 Nrf2 能够在细胞核中积累，从而增强其抗氧化功能。重要的是，它没有产生其他旨在更好地激活 Nrf2 的策略所产生的不良脱靶效应。

虽然这项工作是在培养细胞中进行的，但 Johnson 夫妇和 Gianneschi 现在正在神经退行性疾病小鼠模型中更进一步地研究。这是他们之前没料到会参与的研究方向，但现在他们很兴奋能够继续探索。

“我们在生物材料方面没有专业知识，” Delinda Johnson 说，“因此，从西北大学获得这方面的知识，然后在 UW 进行生物学方面的研究，表明这种类型的合作非常重要。”

创立于1848年的威斯康星大学麦迪逊分校

创立于1851年的西北大学

明天起停更，复更时间待定

参考文献

Source：University of Wisconsin-Madison

Nanomaterial that mimics proteins could be basis for new neurodegenerative disease treatments

Reference：

K. P. Carrow, H. L. Hamilton, M. P. Hopps, Y. Li, B. Qiao, N. C. Payne, M. P. Thompson, X. Zhang, A. Magassa, M. Fattah, S. Agarwal, M. P. Vincent, M. Buyanova, P. A. Bertin, R. Mazitschek, M. Olvera de la Cruz, D. A. Johnson, J. A. Johnson, N. C. Gianneschi, Inhibiting the Keap1/Nrf2 Protein-Protein Interaction with Protein-Like Polymers. Adv. Mater. 2024, 2311467. https://doi.org/10.1002/adma.202311467

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