靶向调节滑膜代谢重编程可改善糖尿病骨关节炎

近期，暨南大学附属第一医院骨科张还添教授与合作者首次明确了滑膜细胞（fibroblast-like synoviocytes，FLSs）通过激活糖酵解代谢而调节巨噬细胞招募及极化，驱动糖尿病骨关节炎（diabetic osteoarthritis，DOA）发生发展的细胞学机制。

该研究以“Targeting YAP1-regulated glycolysis in fibroblast-like synoviocytes impairs macrophage infiltration to ameliorate diabetic osteoarthritis”（靶向YAP1调节FLSs糖酵解可减少巨噬细胞浸润以改善糖尿病性骨关节炎）为题发表在国际TOP期刊Advanced Science（IF:15.1）。团队查振刚教授、张还添教授、华南理工大学王小英教授及北京航天航空王晓刚教授为共同通讯作者，杨杰博士、黎珊珊博士及黎贞燕实验师为共同第一作者。

OA是中老年人群最常见的退行性关节疾病。据统计，我国目前罹患症状性OA的患者超过1亿，成为影响国家经济、社会发展的重大公共卫生问题。我国也是全球糖尿病患者人数最多的国家之一，它与OA的发病有着千丝万缕的关系。随着我国老年化程度的迅速加深，DOA患者的人数不断攀升，患者主要以关节疼痛、反复积液、活动畸形及功能障碍等临床症状为主。相较于非糖尿病骨关节炎患者，DOA患者的炎症水平往往更高、滑膜增生及软骨退变更严重，手术及术后感染的风险也增加，成为了困扰中老年人生活质量的重要元凶。

为积极响应国家“健康中国2030”规划纲要，团队面向国家重大需求、面向人民生命健康，从临床问题出发，采用单细胞转录组测序、分子及细胞生物学技术，揭示了DOA发生发展的新机制及潜在治疗靶点Yes关联蛋白1（YAP1），并利用纳米技术建立了靶向治疗代谢性骨关节疾病的新策略，为相关交叉学科的研究提供了新的范式。

膝关节是人体最大最复杂的关节，也是人体最大的承重关节。随年龄增长，膝关节软骨的逐渐磨损和退化，关节屏障失衡及关节稳态的破坏，软骨发生了不可逆的损伤。越来越多的证据表明，糖尿病是骨关节炎的独立危险因素，其糖代谢失衡且处于慢性炎症应激状态，加重了FLSs炎症促进软骨退变及关节炎的进展，为临床诊治带来了更大的挑战。早在2019年，团队发现DOA患者的关节滑膜组织被大量的巨噬细胞浸润，为了缓解这一慢性低度炎症状态，团队已开发了仿凋亡小体载药纳米颗粒靶向逆转巨噬细胞极化改善骨关节炎（见已发表文章2019，Journal of Cellular Biochemistry，IF :4.429；2024，Biomaterials，IF:14）。在本研究中，采用单细胞转录组测序分析临床DOA滑膜组织的细胞亚群图谱，分子及细胞生物学技术探索了FLSs糖代谢重编程调控细胞亚群交叉对话的机制。

本研究以临床问题为导向，以人滑膜组织标本为切入点，首次发现DOA滑膜中有八个不同滑膜细胞簇，且细胞粘附、活化的巨噬细胞和细胞因子产生相关的信号通路显著富集，测序结果也提示FLSs中糖酵解的增加可能是DOA患者滑膜巨噬细胞浸润和极化的关键驱动因素，这一假设在后续共培养、糖酵解激活及抑制等分子机制实验中得到证实。研究证明YAP1/TXNIP信号轴在调节FLSs中葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）依赖性糖酵解中发挥关键作用，从而控制一系列单核细胞粘附分子，如ICAM-1、VCAM-1的表达，其随后通过趋化作用，使DOA患者和db/db糖尿病OA小鼠中M1极化的巨噬细胞招募到滑膜中浸润，最终引发关节炎。基于此，开发了M1巨噬细胞膜伪装的负载Verteporfin（Vt）的PLGA纳米颗粒（MVPs），进一步实验证实该递送体系会被招募到DOA的FLSs上，随后以吞噬作用进入FLSs，通过定向抑制YAP1，从而抑制FLSs糖酵解和M1极化巨噬细胞的浸润。这些结果揭示了YAP1/TXNIP信号轴对DOA糖代谢重编程的调控机制，并阐释了DOA关节内细胞间交叉对话的机制。MVPs的开发，为DOA靶向治疗提供了潜在的靶点及新思路。

张还添
暨南大学附属第一医院骨关节科副主任
再生医学教育部重点实验室（暨大-港中大）特聘PI
广东省精准医学应用学会青年博士工作委员会常务委员

暨南大学教授、博导，暨南大学附属第一医院骨关节科副主任，再生医学教育部重点实验室（暨大-港中大）特聘PI，骨科疾病研究所实验室负责人。广东省自然科学基金杰出青年项目获得者，广东省杰出青年医学人才，广州市“青年人才托举工程”获得者。现任广东省医学会关节外科分会青年委员会副主任委员，广东省精准医学应用学会青年博士工作委员会常务委员等。擅长膝、髋关节疾病及运动损伤的保守及阶梯治疗，尤其擅长老年及退行性骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、关节发育不良及畸形等疾病的微创及机器人辅助手术治疗。对关节肿痛、畸形，肌腱炎症及慢性肌肉劳损等疾病的治疗有独特见解。主要研究方向为退行性骨及关节软骨疾病的稳态失衡机制研究。重点关注基于炎症调控的AI辅助药物筛选、验证及靶点研究，外科围手术期创面修复新材料及体系研究以及干细胞及外泌体在关节疾病中的诊治策略。

近年主持国家自然科学基金2项，广东省杰出青年项目、省自然、澳门合作基金项目、广州市科技计划“领航”项目等省部级重点项目课题10多项，主要参与国家重点研发计划、国家中医药管理局重大疑难疾病中西医临床协作试点项目和省市联合基金重点项目共3项。目前以第一作者或通讯作者在Bone Research、Advanced Science及Bioactive Materials等Top期刊发表一系列骨科学研究高质量SCI论文30余篇，授权发明专利2项，实用新型专利8项。主编学术论著4部，出版科普著作《膝骨关节炎疼痛及治疗100问》，得到广大患者推荐。