【CSCB2024】分会场回顾之肿瘤细胞信号转导与生物大分子修饰

细胞以及机体感应和适应内外环境变化，是通过调节高度复杂的细胞信号转导网络来实现的。信号大分子发生各种时空特异的可逆化学修饰，这些修饰精准地控制着信号的激活、信号强弱及持续时间。越来越多的研究证据表明，核酸、蛋白质和多糖等生物大分子的修饰均与肿瘤发生、发展、转移、耐药等密切相关，深入研究肿瘤细胞信号转导过程中生物大分子修饰的酶、底物及其作用机理，对于揭示肿瘤进展新机制、发现肿瘤治疗新靶点、研发肿瘤诊治新策略具有重要的科学意义。

2024年4月10日下午，“中国细胞生物学学会2024年全国学术大会•福州”-肿瘤细胞信号转导与生物大分子修饰在福州海峡国际会议中心成功举行。浙江大学生命科学研究院冯新华、军事医学研究院张令强和昆明医科大学陈策实三位教授共同召集并主持了此次会议。会议报告人除了召集人之外，还邀请了厦门大学刘文、南方科技大学饶枫、浙江大学林世贤（碧云天青年科学家奖入围者）、两位碧云天青年科学家奖入围者浙江大学许大千和协和医学杜文静等八位进行了学术报告，以及从会议文摘中遴选了复旦大学余发星、北京大学胡婧、中国科技大学汪香婷和上海科技大学范高峰四位口头报告。报告内容涵盖了磷酸化、糖基化、乙酰化、泛素化、甲基化、核糖基化等生物大分子修饰在cGAS-STING、p53、Ferroptosis、TNF-a、TGF-β、PI3K-AKT/mTOR、HIF1a等信号通路中的重要作用，参与肿瘤发展、能量代谢和免疫调控等生物学过程。本次会议受到学者们的热切关注，会场座无虚席。

生物大分子修饰与癌症

蛋白质磷酸化和泛素化修饰是最常见的两种修饰类型，在蛋白质的构象、降解、亚细胞定位、蛋白功能等调控中发挥着重要作用。张令强教授在会上介绍了针对泛素化修饰系统的一系列研究工作：OTUD3通过去泛素化PTEN、GRP78、IRP2等底物参与乳腺癌、肝癌、肺癌的发生发展；OTUD6A去泛素化c-Myc促进前列腺癌进展；OTUD6B通过酶活依赖或非依赖的方式调控VHL-HIF1、beta-TrCP-Snail等通路调节肝癌、食管癌的转移能力；Smurf1调节PDK1-Akt通路进而调节KRAS突变型结直肠癌的发生发展。冯新华教授以TGF-β信号通路为研究背景，系统地阐述了ALK阳性的间变性淋巴瘤和BCR-ABL1阳性的慢性髓性白血病中，Smad4被酪氨酸磷酸化修饰从而突破TGF-β信号通路建立的肿瘤防御屏障；另外，冯教授还介绍了肝癌中非突变型Smad4的失活方式，即通过相分离抑制了Smad4的转录活性。

余发星教授近期研究发现NF2（Merlin）响应外界刺激，招募多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶Tankyrase1/2（TNKS1/2），E3泛素连接酶RNF146及AMOT形成复合物。在TNKS1/2及RNF146的作用下，AMOT先后发生多聚核糖基化及泛素化修饰。带有泛素修饰的AMOT可以被天冬氨酸水解酶DDI2识别，并在第131和132位氨基酸之间发生特异性切割。在内皮细胞中，切割后的C端AMOT（AMOT-CT）可以显著地促进细胞出芽及迁移。该研究构建了一条以AMOT切割活化为核心的细胞信号转导通路，明确了AMOT切割产物促血管新生的功能，为针对血管新生异常相关疾病的药物研发提供了潜在的靶点。

生物大分子修饰与能量代谢

Warburg效应是癌细胞的特征性代谢方式，这种代谢方式需要代谢感知参与调节。泛素化修饰和代谢物的感知之间可能存在很好的应答的关系。饶枫教授发现葡萄糖诱导的CK2 O-GlcNAcylation阻碍CSN2磷酸化和CSN-CRL4结合，导致CSN-CRL4解离，组装CRL4COP1 E3连接酶，用于p53降解。葡萄糖诱导的p53耗竭通过转录编程放大糖代谢。在野生型小鼠中，营养过剩通过CRL4COP1-p53轴促进PyMT乳腺肿瘤的发生。

杜文静教授的报告围绕苹果酸酶如何被调控及发挥功能来展开。她们课题组揭示了苹果酸酶和p53之间的相互调控在细胞衰老和代谢中的重要作用，并且首次证明了苹果酸酶也是细胞内NADPH的主要来源。另外，杜教授课题组还发现NADPH在细胞内具有代谢非依赖的功能。苹果酸酶代谢产生的NADPH与HDAC3直接结合并抑制 HDAC3活性影响组蛋白的乙酰化水平，从而调控脂肪细胞分化相关基因的表达。

许大千研究员发现在肝癌细胞中胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）激活的情况下，CK2能够磷酸化CLOCK S106位点，促使CLOCK/BMAL1复合物的解聚，从而抑制了它们所调控的下游靶基因的转录，打断了生物钟的昼夜规律性调节。与此同时，CLOCK被磷酸化后构象发生改变，暴露其出核信号序列，使一部分CLOCK由细胞核转移到细胞质。出核后的CLOCK由经典的转录因子功能向非经典的蛋白乙酰转移酶功能转换，乙酰化核酸合成的限速酶PRPS1/2的K29，该位点的乙酰化抑制了原本由HSC70介导的PRPS1/2溶酶体途径的降解，提高了PRPS1/2的蛋白稳定性，加快了肝癌细胞核酸的从头合成速率，进而促进了肝癌的发生发展。另外，许老师还介绍了能量代谢的核心酶肌酸激酶B（CKB）能够发挥蛋白激酶功能，通过对谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的磷酸化，抑制肿瘤细胞铁死亡，从而促进肿瘤生长。这是许教授团队发现的又一个具有蛋白激酶活性的代谢酶。

汪香婷教授课题组鉴定了一对在舌癌中特异性高表达的lncRNA可变启动子异构体：887L和887S，并揭示了其介导的肿瘤低氧精细调控机制。此外，汪教授课题组发现IncRNA衍生的微蛋白MPcycle是一个新的肿瘤抑制因子，通过尾静脉注射MPcycle功能域多肽能够显著地抑制三阴性乳腺癌模型小鼠体内肿瘤的生长。

生物大分子修饰与免疫调控

TAM（Tumor Associated Macrophage）是肿瘤微环境中的一种免疫细胞，具有很强的可塑性，在肿瘤进展过程中明显偏向于促肿瘤的M2极化。将TAM逆转为癌抑制性的M1极化是一种潜在的癌症治疗策略。IFNs-STAT1信号通路在M1巨噬细胞极化中起着重要作用。陈策实教授在会上介绍了E3泛素连接酶HECTD3介导STAT1的K33链多泛素化修饰，维持其蛋白稳定性，促进TAM的M1极化，并抑制肿瘤生长的工作。Hectd3可能是逆转TAM免疫抑制性促肿瘤特性的关键分子，为肿瘤治疗提供了一个新的潜在靶点。

甲基化是蛋白质和核酸的一种重要的修饰，由甲基转移酶和去甲基化酶介导。刘文老师在去甲基化酶方向做了一系列研究工作，本次大会刘文教授详细介绍了去甲基化酶JMJD8与TBK1竞争性结合STING，阻断了STING-TBK1复合物的形成，限制I型IFN和IFN刺激基因（ISG）的表达以及免疫细胞浸润，促进免疫逃逸和乳腺肿瘤发生。胡婧教授建立了研究肿瘤转移休眠期的小鼠模型，利用体内CRISPR基因敲除筛选，他们发现STING信号通路是抑制休眠期肿瘤转移进展的重要因子。机理上，在转移休眠阶段，STING信号通路在增殖的细胞中高表达，使这些细胞更容易受到自然杀伤细胞和T细胞的攻击;在休眠的细胞中，TGF-β信号高表达，抑制细胞增殖并降低STING的表达和活化。另一方面，恶性转移细胞通过增强STING基因位点的DNA甲基化水平以降低STING表达，促进免疫逃逸。在早期转移休眠阶段给予STING激动剂，可以极大地消除休眠期癌细胞并预防晚期的转移爆发。

范高峰教授课题组开发了新技术PEPSI，用于高通量鉴定磷酸酶在T细胞中的底物谱图。他们发现了SHP1的新型底物THEMIS，并证实THEMIS Y34位点的磷酸化修饰由LCK和SHP1进行正反调控。在TCR刺激后，LCK磷酸化THEMIS的Y34位点，磷酸化的THEMIS将SHP1稳定在开放的构象，激活的SHP1会抑制TCR信号的传递，从而保证胸腺T细胞从CD4和CD8双阳性阶段发育到CD4单阳性阶段。这项工作揭示了T细胞发育调控基因THEMIS的具体作用机制，解决了该领域长期以来的争论。

生物大分子修饰技术开发及应用

蛋白质翻译后修饰（PTMs）在各种生物过程和疾病起着核心作用。然而，通过生化和遗传学方法来解决蛋白质PTMs的生物学功能仍然具有挑战性和繁琐性。林世贤教授利用嵌合苯丙氨酸系统中的氨酰-tRNA合成酶及tRNA开发了“人工翻译系统”。基于上述广谱正交翻译系统，林老师团队发现色氨酸在蛋白甲基化修饰的读码结构域的“芳香笼”的关键作用，为组蛋白甲基化修饰的富集、检测和成像提供了新的研究思路和化学工具；他们首次发现了一类新型泛素化修饰——氨基酰化赖氨酸的泛素化修饰，鉴定了泛素结合酶UBE2W介导生成新型泛素化修饰的生化机制，并揭示了新型泛素化修饰加速底物蛋白和蛋白质组降解的生物学功能；利用脂化修饰的遗传编码系统研究了多种蛋白质脂化修饰的生物学功能，并构建和评价了半衰期延长的、遗传编码的脂化蛋白质药物等。林老师团队通过正交嵌合体翻译系统，揭示了自然修饰的新功能、发现了新型蛋白质PTMs，在未来精准蛋白质药物的开发，及治疗罕见遗传病中具有广阔应用前景。

S01分会场聚焦生物大分子修饰与肿瘤细胞信号转导的分子机制，邀请全国知名专家学者进行了热烈的交流研讨。该会场汇集了此次大会的三位碧云天青年科学家奖入围者，充分展示了国内该领域优秀及最新的研究成果，为与会者传递了丰富的信息，希望未来继续加强交流与合作，为癌症治疗创造新的进展！

撰稿人：洛鸿洁 张新

审核人：冯新华 张令强

原标题：《【CSCB2024】分会场回顾之肿瘤细胞信号转导与生物大分子修饰》

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