青春期发育期间的应激影响雌性小鼠社会性行为

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作者：小欣博士

青春期是雌性性行为发展的关键阶段。越来越多的证据表明，这一时期的压力可能会干扰性行为的发展。然而，与这种改变有关的神经回路不清。

基于此，2024年4月30日比利时列日大学Julie Bakker研究团队在Nature communications杂志发表了“Stress during pubertal development affects female sociosexual behavior in mice”揭示了青春期发育过程中的压力会影响小鼠的雌性社会性行为。

作者在小鼠身上证明了青春期应激会永久地破坏性行为，而不会影响性偏好。这与下丘脑腹中侧核的腹外侧分支（VMHvl）神经元一氧化氮合酶（nNOS）的表达和激活减少有关。光纤记录显示，VMHvl nNOS神经元对雄性嗅觉线索反应强烈，在青春期应激的雌性中，这种激活显著减少。用一氧化氮供体治疗可部分恢复青春期应激女性的性能力。这项研究揭示了VMHvl nNOS对女性性行为表达重要的嗅觉线索的加工。此外，青春期的压力会破坏男性嗅觉信号的整合，导致性行为减少。

图一 青春期应激会破坏雌性小鼠的发情周期，并影响其性行为

性成熟的第一个外在标志是阴道开口，作者发现由社会孤立引起的青春期压力对阴道开放的年龄没有影响。然而，在青春期暴露在压力下的成年雌性小鼠，与没有压力的雌性小鼠相比，在发情前期和发情期的时间更短，在来潮期的时间更长。与没有压力的雌性相比。在三周的阴道采样期间，处于青春期压力的雌性也表现出明显更少的周期。此外，与对照组相比，青春期应激下的雌性表现出的前凸行为更少。作者观察到对照组中Mr雌性的比例约为11%，而青春期压力组的比例为62%。通过伴侣偏好测试评估了雌性的性动机，结果发现，两组雌性小鼠对雄性的偏好均有显著性，对照组与雌性小鼠之间无统计学差异。通过高架十字迷宫和强迫游泳测试评估发现表现下降可能与焦虑或类似抑郁行为的增加有关。综上所述，暴露于青春期压力后的性表现的下降并不是由焦虑状态或抑郁样行为的增加引起的。

图二 青春期的压力对类固醇激素的循环水平没有影响

卵巢类固醇激素，包括雌二醇（E2）和孕酮（P4），是脊柱前凸行为的发育和表现所必需的。因此，作者评估了青春期和成年期循环E2的水平。发现在P40和P60年龄时，青春期压力对E2的浓度没有影响。此外，与对照组相比，青春期应激的雌性在P60岁时的孕酮水平没有差异。皮质酮和DHEA释放之间的平衡是反映HPA轴整体功能的一个标志。对对照组和暴露于青春期应激的雌性的循环应激激素的检测显示，皮质酮明显增加，DHEA水平比基线浓度下降。此外，对照组和青春期应激的雌性在基线水平和HPA轴刺激后的血浆皮质酮和DHEA浓度上没有显著差异。两组间CORT/DHEA比值也无差异。此外，脊柱前凸行为与CORT或DHEA之间没有观察到相关性。然而，作者发现基线CORT/DHEA比值与雌性性接受能力之间存在显著相关性。综上所述，青春期压力后的性功能障碍与循环皮质酮和DHEA的基线水平相关。

图三 暴露于青春期应激状态下的雌性性功能障碍与VMHvl中nNOS神经元数量的减少和激活有关

最近，研究发现雌性的性行为与位于RP3V19的kisspeptin（KP）神经元群相关，该群体被雄性嗅觉信号特异性激活。此外，有研究表明，RP3V中的KP神经元同时表达糖皮质激素和皮质酮释放因子的受体。通过免疫组化研究发现嗅觉信号正常转导到RP3V基肽神经元。此外，脊柱前凸与RP3V KP神经元的数量或激活之间没有显著的相关性。VMHvl中表达nNOS的神经元是RP3V KP神经元在前凸行为的神经回路中神经元的重要下游靶点。因此，作者分析了VMHvl nNOS神经元的数量，以及它们是否被雄性嗅觉线索激活。与对照组相比，在暴露于青春期应激的雌性中，位于VMHvl中的nNOS神经元数量明显下降，降幅约为40%。对PVN nNOS群体的分析显示，对照组和暴露于青春期应激的雌性之间表达nNOS的神经元数量没有差异，表明暴露于青春期应激后nNOS神经元数量的减少是VMHvl群体特有的。

总结

作者的研究结果表明，位于VMHvl中的nNOS神经元作为处理雌性性行为表达所必需的嗅觉线索的一个重要节点。证实了青春期是雌性性行为发展和组织的关键时期。

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