研究发现限时进食可减轻肥胖饮食对记忆的不利影响

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作者：小欣博士

高热量饮食的消耗对短期和长期记忆有不利影响，特别是在大脑尚未成熟的生命早期。没有热量限制的限时进食（TRF）已被证明是减少饮食诱导的肥胖对新陈代谢的有害影响的有效策略。TRF也被证明有助于恢复阿尔茨海默病啮齿动物模型的长期记忆。

基于此，2024年5月1日法国波尔多大学Marie-Pierre Moisan研究团队在bioRxiv杂志发表了“Time-restricted feeding prevents memory impairments induced by obesogenic diet consump6on in mice, in part through hippocampal thyroid hormone signaling”揭示了限时摄食可以防止小鼠因肥胖引起的记忆障碍，部分是通过海马甲状腺激素信号传导。

作者研究表明，在断奶后喂食高脂高蔗糖（HFS）饮食的小鼠中，4周的TRF恢复了一些代谢参数的节律性和短期和长期记忆。随意高糖饮食小鼠的记忆受损伴随着甲状腺激素信号相关基因和参与谷氨酸神经传递调节的星形细胞基因的变化。TRF恢复了部分这些基因的表达变化，海马内给予T3挽救了自由HFS饮食喂养小鼠的记忆性能。因此，TRF证明了肥胖对喂食致肥饮食的小鼠代谢和记忆的影响。

图一 幼鼠自由HFS饮食诱导和TRF预防食物摄入昼夜节律、呼吸交换和能量消耗的改变

作者对四组雄性C57Bl/6J小鼠进行了比较，这些小鼠在断奶后的12周内分别饲喂正常食物(NC)或高强度食物(45千卡，17%蔗糖)，在随后的12周内提供自由饮食(NC和HFS)，或在前8周提供自由饮食(NC和HFS)，然后在最后四周进行限制喂养(NC和HFS)。另一方面，脂肪质量增加在NC TRF和NC ad - lib之间没有显著差异。首先发现TRF在第11周和第12周显著降低了HFS饮食小鼠的体重增加，但对NC喂养小鼠的体重没有影响。作者检测了24小时内小鼠的食物摄入量、呼吸交换率(RER)、能量消耗(EE)和运动活动节律性。24小时总卡路里摄入量受到高强度饮食的显著影响，而不受TRF的影响。高强度饮食的TRF通过将食物摄入与昼夜周期重新同步，恢复了食物摄入幅度、平均RER和平均EE，但对运动活动没有影响。

图二 幼鼠自由HFS饮食引起记忆缺陷

作者想进一步探究先前在HFS和自由小鼠中观察到的海马依赖性记忆损伤是否被TRF挽救。TRF挽救了位置记忆测试（OLM）中的记忆损伤。在早晨(即光照阶段)测试时，TRF可阻止HFS小鼠长期物体识别记忆的改变，在夜间(暗期)测试时，TRF也能防止HFS小鼠的ORM损伤。在另一项海马依赖性记忆测试—情境恐惧条件反射中，由于HFS - TRF小鼠与NC - lib和HFS - lib小鼠均无显著差异，因此HFS - TRF小鼠观察到的损伤仅部分被TRF修复。在高架十字迷宫还是在明暗箱测试中结果表明与焦虑相关的行为没有变化。

图三 高脂饮食和自由饮食影响记忆，部分由TRF挽救

分析显示，在NC和HFS TRF小鼠中，共有571个DEG共同表达，而这些基因在HFS和HFS TRF小鼠中没有变化。这一基因子集非常重要，因为它可能与TRF挽救的生物功能有关，以改善HSF诱导的记忆缺陷。对这些DEG的富集分析显示，这些DEG参与细胞增殖、脂肪酸和氨基酸代谢。在最富集的途径中，甲状腺激素信号参与了记忆过程。与NC和lib小鼠相比，HFS和lib小鼠的平均能量消耗更低，而HFS和TRF小鼠的平均能量消耗更高。记忆诱导基因的RNAseq分析表明，在基因转录的早期阶段，HFS + lib饮食对海马翻译组进行了高度修饰。部分海马翻译体被TRF挽救，包括甲状腺激素信号以及参与谷氨酸神经传递调节的星形细胞基因。

总结

本研究表明，断奶后喂食HFS饮食的雄性小鼠THRα1信号受损，通过星形胶质细胞成熟和谷氨酸清除相关的基因失调，导致长期记忆障碍。TRF恢复了这些由甲状腺激素调节的部分失调基因的表达变化，这可能会防止长期HFS饮食引起的记忆缺陷。

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