Nat Metab 肿瘤细胞在“饥饿”状态下脂解新机制​

肿瘤细胞由于快速增殖，时常处于能量应激状态（如葡萄糖供给不足），需要动员储存在脂滴中的脂质，通过线粒体脂肪酸氧化磷酸化（β-氧化）来产生能量，以满足其快速增殖的需求。脂滴（lipid droplet，LD）是一种由单层磷脂膜包裹的细胞器，主要由甘油三酯和胆固醇酯组成的中性脂质核心构成。与正常细胞相比，肿瘤细胞持续地合成和摄取大量脂质，以促进肿瘤的快速增殖，并将多余的脂质储存于脂滴以备“饥饿”状态下提供能量。

细胞主要通过两种机制来利用储存在脂滴中的脂肪酸。第一种机制是通过脂滴-自噬体-溶酶体-线粒体途径，自噬体摄取脂滴，转运至溶酶体，水解释放脂肪酸，进一步运输到线粒体。第二种机制是通过脂滴-线粒体直接接触，脂滴招募脂肪酶，将脂滴中的甘油三酯水解为脂肪酸和甘油。然而，肿瘤细胞如何调节脂滴与线粒体的相互作用目前尚不明确。

2024年5月21日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院/国家基础科学中心/浙江大学基础交叉研究院吕志民教授/许大千研究员团队在Nature Metabolism上在线发表了Glycolytic enzyme PFKL governs lipolysis by promoting lipid droplet–mitochondria tethering to enhance β-oxidation and tumor cell proliferation的文章，揭示了糖酵解酶PFKL通过其非经典功能-蛋白激酶功能，促进脂滴脂解的新机制。

磷酸果糖激酶-肝型（PFKL）是糖酵解途径中的关键限速酶，通常位于细胞浆中，其功能是将果糖-6-磷酸（F-6-P）转化为果糖-1,6-二磷酸（F-1,6-BP）。该项研究发现，当肿瘤细胞处于葡萄糖缺乏的状态时，p38 MAPK被激活并磷酸化PFKL的Thr331位点，导致PFKL从四聚体转变为低代谢酶活性的单体形式，并转移到脂滴上，与脂滴膜蛋白PLIN2结合。重要的是，PFKL不依赖于其经典的代谢功能，作为一个蛋白激酶磷酸化PLIN2的Ser159位点。该磷酸化增强了PLIN2与线粒体膜蛋白肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）的结合，促进了脂滴与线粒体的相互作用，并招募脂肪酶ATGL至脂滴-线粒体接触区域，从而启动脂肪分解以及线粒体脂肪酸氧化磷酸化。动物实验表明，干扰这一过程可以抑制肿瘤细胞的增殖，促进细胞凋亡，并在小鼠肝癌模型中减缓肿瘤的生长。这些结果揭示了肿瘤细胞动态整合糖酵解、脂质代谢和线粒体氧化的关键机制。

综上所述，该研究阐明了PFKL在肿瘤细胞中的“双重身份”，其不仅是糖酵解途径中的关键限速酶，还能在能量应激时作为蛋白激酶调节脂滴与线粒体之间的相互作用，促进脂肪酸氧化以支持肿瘤细胞的生存和增殖。这一发现不仅加深了对肿瘤细胞代谢机制的理解，还为开发新的抗癌治疗策略提供了潜在的代谢标记物和分子靶点，对靶向肿瘤脂质代谢的抗癌药物开发具有重要的指导意义。