首例猪到人的肾脏移植，有排异也有修复

原创 Cell Press CellPress细胞科学

医学

Medicine

2021年，研究人员进行了首例从猪到人的肾脏异种移植，当时纽约大学朗格尼移植研究所的研究人员将转基因猪的肾脏移植到两名脑死亡的人类接受者身上。虽然最初的临床报告没有发现组织排斥的物理证据，但2024年5月21日发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊Med上题为“Cellular dynamics in pig-to-human kidney xenotransplantation”的细胞分析，发现了抗体介导的排异的早期迹象，并显示人体免疫细胞迅速浸润移植肾脏。两个移植的猪肾脏都显示出组织损伤的分子生物标志物，但令人惊讶的是，它们也有自我修复的迹象。

移植器官只维持了大约3天，因此需要进一步研究来阐明猪到人异种移植的长期影响。研究人员表示，最终，了解猪和人类细胞对异种移植的反应将有助于优化这一过程。

美国纽约大学朗格尼健康中心遗传学家、通讯作者Jef Boeke说：“如果这些研究能够识别出导致有害反应的特定猪基因，就可以帮助设计出更好的猪供体。同样，通过识别对异种移植维持有害的人类反应，我们可以采取措施控制这些反应。”

100多年来，人们一直在探讨将猪器官移植到人体内的可能性，随着基因工程技术的发展，异种器官移植变得越来越可行。在这项研究中，移植的肾脏来自经过基因工程改造的猪，研究人员去除了α-1,3-半乳糖转移酶基因，该基因负责调节α-半乳糖，这是一种覆盖在大多数非人类哺乳动物细胞外部的糖，大多数人都有抗体。科学家开发了α-半乳糖敲除菌株，并得到美国食品药品监督管理局的批准，用于向红肉过敏患者提供肉类，这种过敏也是由于α-半乳糖。

虽然先前发表的临床报告显示，这些肾脏功能正常，在54小时内没有出现超急性排斥反应迹象，但在细胞水平上，人们对异种移植器官对人体生理环境的反应或人体免疫系统对异种移植的反应知之甚少。

Boeke说：“我们的目标是研究移植器官的短期反应，以及死者的血细胞对来自另一个物种的外来器官的连接如何反应。”

为了做到这一点，研究人员使用单细胞RNA测序来分析了异种移植肾脏和受体血液中单个细胞的基因表达。他们在移植前以及移植后12、24、48小时收集了肾脏和血液样本；54小时后，实验结束。

他们发现了人类和猪细胞之间相互作用的分子证据。仅在12小时后，猪肾内就可以检测到人类免疫细胞，48小时后，当受体的免疫细胞开始产生促炎细胞因子时，会出现第二波免疫激活。

MIT—哈佛大学博德研究所的通讯作者Bo Xia说：“人类免疫细胞在移植后仅12小时就开始迅速渗透猪的组织。这种快速的免疫反应在早期的临床研究中并不明显，相关技术缺乏足够的灵敏度和细胞分辨率来区分人细胞和猪细胞。”

此外，在移植的肾脏中，研究人员发现了抗体介导的排斥反应的早期迹象，可能是由于先前存在的抗体。

Boeke说：“抗体介导的排斥反应的来源必须是移植前已经形成的抗体，因为你不可能在54小时内产生免疫反应。虽然α-半乳糖敲除技术去除了最重要的抗体介导的排斥信号，但在细胞表面还有其他类型的糖。”

移植肾内的猪细胞也显示出组织损伤和炎症的分子迹象。这种损害在猪的未移植肾脏中不明显，这表明它是由于暴露于人类环境和移植创伤造成的。

然而，猪细胞显示出反弹的迹象。移植后24小时内，移植肾脏开始表达与细胞增殖相关的基因，并且这种基因表达强度持续增加，直到移植后48小时。研究人员推测，这种增殖代表了肾脏试图自我修复，尽管这种增殖可能是适应不良的。

Bo Xia说：“这种快速增殖是否有助于维持一个良好的、功能性的移植肾脏，或者是否与适应不良的组织修复有关，将需要更长的随访时间来确认。”

更长期的研究已经在进行中——2023年9月，纽约大学朗格尼健康中心的同一个团队进行了第三例相同类型的异种肾脏移植，试验维持了61天。

Boeke说：“我们关注的是最初的反应，我们将在随后的研究中把它放在更大的背景下，通过研究整个轨迹，我们将更好地了解这些影响是短暂的，还是会随着时间的推移而持续。”