小心这种罕见病：特殊面容、矮小、先天性心脏病

做健康的传播者，一路同行，一起成长

什么是Noonan综合征

Noonan综合征(Noonan syndrome，NS，OMIM163950)是一类伴多器官系统受累的罕见疾病，主要临床特征为特殊面容、身材矮小、先天性心脏病和胸廓畸形等。在合并先天性心脏病的各种综合征中，NS为仅次于21-三体综合征的第二常见综合征，活产儿中的发病率为 1/2500-1/1000，下面让我们一起来认识一下这个特殊的疾病。

Noonan综合征是怎么被发现的？

首先让我们一起回到60年前，看看Noonan综合征是怎么被发现的。1962年一名叫Jacqueline Noonan的美国医生在学术大会上进行了报告，她发现有9个小朋友，他们有着相似的长相，个子也都比较矮，同时还有着畸形的胸廓和肺动脉瓣狭窄。随后Noonan博士检索了文献，发现其他医生也报道过表现相似的小男孩，但医生们给这些疾病取的名字并不一致，比如“男性特纳综合征”；此外，也没有检索到类似的女孩病例。会议报告中，Noonan博士为了强调这种疾病不仅可以发生于男孩，也可发生于女孩，且在临床表现和病因上又与真正的特纳综合征不同，所以使用了“new syndrome”来表达这种疾病。又过了6年，1968年Noonan博士又补充了10例病例，正式发表了19名患者的病例系列报道，同时提出这种疾病在男孩与女孩中皆可发生、染色体正常、可能为家族性疾病，这三个重要的特点，这种疾病被称为“Noonan综合征”。

Noonan综合征的病因是什么？

那么，是什么原因引起的Noonan综合征呢？Noonan综合征是一种遗传综合征，最早被认为是常染色体显性遗传，随着越来越多的致病基因被发现，也有少数病例是常染色体隐性遗传。Noonan综合征的发病机制与人体内一个重要的细胞信号转导途径RAS-MAPK通路的信号上调有关【图1】，这条通路可将生长因子、细胞因子、激素等细胞外信号转导至细胞内，促进细胞的增殖、分化、代谢等。与Noonan综合征相关的致病基因均编码RAS-MAPK通路中的重要蛋白。从2001年发现首个Noonan综合征致病基因PTPN11到现在，研究者们已经发现了至少16种与Noonan综合征发病相关的基因变异【表1】。

图1 RAS-MAPK信号通路表1与Noonan综合征发病相关的基因变异

Noonan综合征的临床表现和诊断

Noonan综合征的临床表现非常多样，可以累及人体的多个器官系统。除了前面所述的特殊面容、身材矮小、先天性心脏病、胸廓畸形以外，其他的临床表现还包括不同程度的发育迟缓、颈宽、颈蹼、隐睾、凝血功能障碍、淋巴管发育不良以及眼异常等，部分患者伴有轻度的智力障碍、语言障碍【图2】。目前对Noonan综合征的诊断仍然主要依靠临床诊断标准，最常用的是荷兰学者van der Burgt于1994年提出的，包括面容、心脏、身高、胸廓、家族史、其他等6个方面的主要和次要标准【表2】。如有典型的Noonan综合征的特殊面容，只需达到其它1条主要条件或2条次要条件。如面容特征仅提示Noonan综合征，则需达到其它2条主要条件或3条次要条件。

除了临床诊断以外，基因检测可以明确遗传学病因。对有Noonan综合征表型的女性患者，应首先进行染色体核型分析以除外特纳综合征，再进一步进行基因检测。传统的指南认为，对于疑似Noonan综合征的个体，应首先进行PTPN11基因测序，因为其变异可解释最多的病例。但目前已有研究表明，直接使用高通量测序法能够更高效地明确致病基因，尤其是对于表型不典型的Noonan综合征患者。

图2 Noonan综合征患儿的临床表型特征表2 Noonan综合征临床常用诊断标准

Noonan综合征的治疗

在明确了Noonan综合征的诊断之后，要完善心血管系统、生长发育、内分泌、骨骼、泌尿生殖系统、消化道、血液、肿瘤、神经、视力及听力等方面的评估。

目前对Noonan综合征尚无特效治疗，仍以对症为主。对于心血管系统的异常，可根据严重程度，选择定期随访、介入治疗或外科手术。2007年，FDA及中华医学会儿科内分泌遗传代谢学组指南均推荐将重组人生长激素用于治疗Noonan综合征所致的身材矮小。但在治疗过程中，需要密切监测IGF-1、心脏超声等。对有听力损失者，需及时到耳鼻喉专科就诊。

总 结

经过以上的介绍，大家是不是已经了解Noonan综合征的特点了？Noonan综合征是一种以特殊面容、身材矮小、先天性心脏病和胸廓畸形为主要表现的遗传综合征，临床表现涉及全身多系统，经临床表现及基因检测可确立诊断和明确病因。对该疾病需要多学科合作的综合管理、早期识别及定期评估和治疗，以最大程度地提高患者的生活质量。

（图片源于网络）

供稿：上海市医学会儿科专科分会

作者：王瑞芳 上海交通大学医学院附属新华医院

审核：王 艺 上海市医学会儿科专科分会主任委员

李 嫔 上海市医学会儿科专科分会副主任委员、内分泌遗传代谢学组组长

原标题：《【掌健识】国际儿童节|Noonan综合征：特殊面容、矮小、先天性心脏病，小心这种罕见病》

阅读原文