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西安交大孟列素/朱文华团队揭示脂肪肝中枯否细胞铁死亡调控机制，并发现潜在治疗靶点

2024-06-12 16:22

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

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原创生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），也就是之前的非酒精性脂肪性肝病，全球患病率高达25.2%，是全球成人和儿童慢性肝病的主要原因。MASLD是指肝脏的一系列组织学异常，从单纯性脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，即之前的非酒精性脂肪性肝炎）这是一种炎症性疾病，可能进一步发展为肝硬化、肝细胞癌和终末期肝病。

据估计，3%-6%的成年人患有MASH，预计未来10年发病率将增加56%。然而，到目前为止，还没有批准的药物治疗MASH。更好地了解MASH的发病机制对于为这种日益常见的疾病开发有希望的治疗方法至关重要。

2024年6月7日，西安交通大学孟列素、朱文华、Rikard Holmdahl等人在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Reactive oxygen species regulation by NCF1 governs ferroptosis susceptibility of Kupffer cells to MASH 的研究论文。

该研究表明，在MASH中，巨噬细胞NCF1通过氧化型磷脂、触发肝细胞释放铁调素并导致枯否细胞发生铁死亡，从而破坏枯否细胞的铁稳态，突显了NCF1可作为改善枯否命运和限制MASH进展的潜在治疗靶点。

MASH的发病机制复杂，与多种因素有关，识别其中关键因素并阐明引发炎症并驱动单纯的脂肪变性向MASH进展的机制是必要的。肝脂肪变性使肝脏易患MASH，炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和微生物菌群失调等额外的刺激是其进展至MASH的必要条件。

巨噬细胞被认为是控制MASH炎症过程的关键因素。枯否细胞（Kupffer cells，KC）是肝脏中最丰富的组织常驻巨噬细胞，最近的研究表明，MASH中的枯否细胞的自我维持功能受损。面对枯否细胞死亡增加的情况，单核细胞来源的巨噬细胞（MoMC）逐渐生成以补充枯否细胞库。新产生的巨噬细胞具有不同于枯否细胞的转录组景观，显示出更明显的炎症特征，并对肝脏损伤的促进作用更大。

MASH中常驻枯否细胞的死亡和随后由炎性MoMC的替代是由肝脏损伤的过度固有免疫反应引起的，这可能导致肝脏炎症和肝脏病理。因此，深入了解MASH中枯否细胞的稳态并寻找调控枯否细胞命运的关键分子是非常重要的。

氧化应激作为一种重要的危险因素，被广泛认为是脂肪变性进展为MASH的核心介质。近年来研究发现，脂质过氧化衍生物，例如氧化型磷脂（OxPL），可促进MASH的进展。NCF1蛋白是诱导NADPH氧化酶2（NOX2）复合体的关键组成部分，负责单电子还原氧，最终产生活性氧（ROS），尤其是在髓系吞噬细胞中。NCF1基因多态性与多种慢性炎症性自身免疫性疾病的易感性相关，包括类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。NCF1也参与肝脏疾病，例如酒精性肝损伤、肝纤维化和CXCL1驱动的肝损伤。然而，NCF1是否以及如何调节饮食诱导的MASH中的氧化反应和炎症尚不清楚。此外，明确哪些类型的细胞在MASH中发挥NCF1的致病功能，对于开发靶向治疗具有重要的临床意义。

与MASH相关的主要细胞通路涉及铁稳态，铁作为一种人体必需微量元素，参与多种生物学过程。然而，铁过载可诱导铁死亡（ferroptosis），这是一种以脂质过氧化为特征的铁依赖性细胞死亡方式。

枯否细胞是铁储存细胞，表达多种铁相关基因。越来越多的研究表明，MASLD和MASH患者的枯否细胞铁沉积水平与更严重的MASH疾病和晚期纤维化相关。肝细胞是铁调素（Hepcidin）的主要来源。铁调素是一种激素，通过与细胞表面唯一已知的铁外排通道膜铁转运蛋（ferroportin，FPN）结合，促进其内化和降解，从而减少细胞（包括巨噬细胞）的铁输出。MASLD/MASH小鼠肝细胞的铁调素表达升高。此外，也有报道铁调素在MASLD和MASH患者中升高，并且与MASH的严重程度相关。然而，枯否细胞的铁状态是否与MASH过程中其自我更新受损有关尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队探索了中性粒细胞胞质因子1（NCF1）在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）发展中的致病性和细胞特异性作用，特别关注肝脏常驻枯否细胞中铁稳态的氧化还原调节。

该研究发现，NCF1是枯否细胞铁稳态的关键调节因子。NCF1在MALSD人类患者和MASH小鼠的肝脏巨噬细胞和树突状细胞中表达上调。巨噬细胞NCF1可触发枯否细胞铁过载、铁死亡和单核细胞来源的巨噬细胞（MoMC）浸润，从而加重MASH进展。

再机制上，巨噬细胞NCF1诱导的氧化型磷脂（OxPL）升高促进了Toll样受体（TLR4）依赖的肝细胞铁调素生成，导致枯否细胞铁沉积增加和随后的枯否细胞铁死亡。重要的是，人类NCF1的低功能变体NCF190H可减轻小鼠的枯否细胞铁死亡和MASH。