【前沿进展】Cell Death & Differentiation邹方东/赵旭东团队揭示哺乳动物…

线粒体是细胞能量转换中心，也是细胞代谢信号中枢。线粒体在应激状态下将向细胞核传递信息，引起核编码线粒体基因表达，从而调控线粒体稳态、细胞功能和细胞代谢。这种调控被称为线粒体逆行性信号调控。近年来的研究发现，线粒体逆行性信号调控在维持线粒体稳态和细胞生命活动中发挥着至关重要的作用。目前，在酵母和秀丽隐杆线虫中，线粒体逆行性信号机制已有一些发现。在酵母中，线粒体逆行性信号主要由RTG1、RTG2和RTG3三种蛋白调控。正常生理状态下，RTG1/RTG3复合物定位于细胞质，当酵母线粒体受到应激的时候，RTG2接收到应激信号，使得RTG1/RTG3复合物部分去磷酸化激活，并从细胞质转移到细胞核激活相应基因转录，调控线粒体的稳态。然而，对哺乳动物线粒体逆行性信号调控的研究还处于早期探索阶段。

近日，四川大学邹方东/赵旭东团队在Cell Death & Differentiation上发表研究文章“ hnRNPH1 maintains mitochondrial homeostasis by establishing NRF1/DRP1 retrograde signaling under mitochondrial stress ”，系统地阐释了核内不均一核糖核蛋白hnRNPH1通过NRF1/DRP1轴介导线粒体逆行性信号调控的分子机制。

线粒体是一个高度动态的细胞器，不断进行分裂和融合，以维持细胞生命活动。哺乳动物线粒体的分裂由线粒体分裂相关蛋白DRP1执行。然而，在线粒体应激条件下，DRP1是否参与线粒体逆行性信号以及如何参与有待进一步阐释。该研究团队首先利用质谱技术发现，线粒体应激时，DRP1与hnRNPH1相互作用增强，且hnRNPH1蛋白入核量增加，大量研究数据表明hnRNPH1是介导线粒体逆行性信号的关键因子。随后利用免疫共沉淀、免疫荧光染色和基因点突变等研究发现，hnRNPH1通过ERK1/2促进DRP1(Ser616)磷酸化，增加DRP1从细胞质基质转位至线粒体外膜。DRP1从细胞质转位到线粒体外膜增加，在线粒体外膜螺旋组装，促进线粒体分裂。线粒体分裂增加的同时，线粒体自噬活动也增加，以清除应激状态下受损的线粒体，从而维持线粒体稳态平衡。

接下来研究者进一步分析了线粒体在应激状态下，hnRNPH1入核增加的分子机制。点突变实验和免疫共沉淀实验发现，hnRNPH1入核增加依赖于其磷酸化。研究发现AMPK能够磷酸化hnRNPH1 S281/T282位点，促进其在应激条件下入核增加。双荧光素酶实验和ChIP-qPCR实验发现，在细胞核内，hnRNPH1通过与转录因子NRF1相互作用并共同结合到DRP1启动子区域，促进DRP1的转录。最后研究者通过检测结直肠癌病人临床样本以及生物信息学分析发现，hnRNPH1和DRP1在结肠癌组织内呈高表达，促进细胞迁移与侵袭能力，提示结直肠癌细胞通过激活hnRNPH1来抵抗线粒体应激。

综上所述，该研究揭示了hnRNPH1在线粒体-细胞核通讯交流中的作用，建立了一条有关哺乳动物线粒体逆行性信号调控的新通路。

图1. hnRNPH1通过NRF1/DRP1轴介导线粒体逆行性信号以维持线粒体稳态的机制图

四川大学华西医院博士后赵莉莉为该论文的第一作者，生命科学学院邹方东教授和华西医院赵旭东教授为该论文通讯作者。本课题得到国家自然科学基金的资助（32207829）。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41418-024-01331-4

原标题：《【前沿进展】Cell Death & Differentiation邹方东/赵旭东团队揭示哺乳动物细胞线粒体逆行性信号调控新机制》

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