【前沿进展】Cell Regen | F-box蛋白与男性不育

高绍荣

同济大学生命科学与技术学院特聘教授、院长

教育部“细胞干性与命运编辑”前沿科学中心主任

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Review | Published: 26 June 2024

蛋白质的泛素化修饰与真核生物的细胞生命过程息息相关。Cullin-RING E3泛素连接酶（Cullin-RING E3 ligases, CRLs）是哺乳细胞中最大的E3泛素连接酶家族，其中F-box蛋白家族负责调控底物的特异性识别及泛素化修饰，是机体行使正常功能的关键调节因子。然而，F-box蛋白数量众多且结构复杂，目前对其生物学功能和生化底物的认识还不完整。解析F-box蛋白在雄性生殖细胞中的多样性功能，对于深入理解精子发生的复杂调控机制以及开发新的再生医学策略具有重要意义。

泛素化修饰途径和复合体

近日，华中科技大学李志明等研究人员在Cell Regeneration上发表了题为“The emerging and diverse roles of F-box proteins in spermatogenesis and male infertility”的综述文章，系统性地总结了F-box蛋白家族在男性生殖和精子发生领域的相关研究成果，并对该家族的潜在临床应用价值和未来的研究方向提出了展望。

精子发生是一个高度复杂且有序的动态变化过程。蛋白质稳态的精确控制对于雄性生殖细胞经历连续的有丝分裂和减数分裂是至关重要的。F-box蛋白是Skp1–Cullin1–F-box蛋白（SCF）E3连接酶复合体中负责底物识别的亚基，其中一些F-box蛋白在睾丸中高度表达。根据不同的羧基结构域，F-box蛋白通常被分为三大亚类：含亮氨酸重复序列的FBXL蛋白，含WD40重复序列的FBXW蛋白，含多种未知结构域的FBXO蛋白。目前，在人类和小鼠中至少发现了70种F-box蛋白。尽管F-box蛋白与男性生殖的研究并不多，已有研究结果表明F-box蛋白在精子发生不同阶段和各级生精细胞中都有重要作用。

参与精子发生的F-box蛋白结构域类型

FBXW7、FBXL10和FBXL1调控精原细胞的维持和分化，FBXW1、FBXW43和FBXO47调控精母细胞的减数分裂，FBXO7和FBXO24调控精子变形，FBXO38调控支持细胞成熟。我们的最新研究成果表明FBXO24是调节线粒体定位到精子尾部的重要蛋白（Elife, 2024）。FBXO43基因突变是导致人类畸形精子症和非梗阻性无精症的遗传原因。鉴于F-box蛋白家族对精子发生有重要作用，未来可能会发现导致男性不育症的更多遗传变异。

除了构成SCF复合体以外，一些F-box蛋白还能以非泛素-蛋白酶体的途径行使功能。例如，部分F-box蛋白具有组蛋白和DNA甲基化表观遗传修饰功能，可能在生殖细胞命运决定中也扮演了重要角色。F-box蛋白在各种生化反应及信号通路中发挥着重要的作用，有望成为药物研发的靶点。过去F-box蛋白研究多集中于肿瘤领域，并成功开发了相应的抑制剂和激动剂，这些调节剂可以作为研究F-box蛋白在生殖生理方面的工具，同时也能可作为男性避孕或者男性生殖细胞重建的潜在方法。

F-box蛋白在哺乳动物精子发生中的功能

自从F-box蛋白家族成员被发现以来，人们对其功能的认识愈发全面和深刻。最近，含有未知结构域的FBXO蛋白引起了广泛关注，也激发了越来越多的研究兴趣。考虑到F-box蛋白家族在组织器官的不同作用，未来仍需开展更多研究工作去探索F-box蛋白在生殖细胞发育过程的具体功能，为揭示人类疾病的发生发展机制和治疗靶点提供新的视角。

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原标题：《【前沿进展】Cell Regen | F-box蛋白与男性不育》

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