【前沿进展】Cell Stem Cell丨侯宇/王军平/窦颖揭示Nynrin通过抑制线粒体膜通透性…

随着电离辐射在多领域广泛应用，随之而来的辐射损伤防护问题日益重要。骨髓造血组织是电离辐射敏感组织，其中造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）对维持正常造血至关重要，而它们对电离辐射展现出高度的敏感性。线粒体由于其自身的结构特征，包括线粒体DNA无组蛋白保护，缺乏有效的DNA损伤修复系统等，使其极易受到电离辐射的损伤。鉴于线粒体在能量代谢、信号转导等基本生命活动中扮演的核心调控角色，深入了解电离辐射如何影响HSCs的线粒体，探究可能的保护机制，对于增强HSCs抵抗电离辐射损伤的能力、维护其正常功能具有极为重要的科学价值和临床意义。

2024年7月1日，来自重庆医科大学基础医学院的侯宇教授团队联合陆军军医大学军事预防医学院王军平教授，以及重庆医科大学附属儿童医院血液肿瘤科窦颖教授团队，在Cell Stem Cell杂志在线发表了题为Nynrin preserves hematopoietic stem cell function by inhibiting the mitochondrial permeability transition pore opening的研究论文，该研究发现HSCs中Nynrin通过下调Ppif表达，抑制线粒体膜通透性转换孔(Mitochondrial Permeability Transition Pore, mPTP)的开放，维持HSCs稳态，从而有效减少ROS积累，保护HSCs免受辐射损伤。

为探究HSCs电离辐射损伤的分子机制，研究人员比较了辐照前后人造血干细胞中的基因表达差异，筛选到辐照后显著高表达基因Nynrin。利用单细胞转录测序、Nynrin-EGFP Knockin小鼠模型等实验技术证明Nynrin基因在HSCs中显著高表达。研究人员通过构建条件性敲除小鼠模型，发现Nynrin基因敲除的HSCs数量、静息状态和自我更新能力显著下降，同时出现明显的线粒体功能障碍，具体表现为mPTP异常开放、线粒体膜电位降低、线粒体出现肿胀和活性氧（ROS）水平升高等，这些发现表明Nynrin基因对于维持HSCs线粒体功能及HSCs稳态不可或缺。机制研究发现：Nynrin缺失引起Ppif（编码Cyclophilin D，CypD）表达上调，导致mPTP过度开放，线粒体功能受损，增加HSCs对辐射的敏感性。然而通过引入Ppif基因杂合突变降低Ppif表达或使用CypD抑制剂，可以有效减轻上述不良效应，恢复HSCs功能。研究还指出，Nynrin过表达的HSCs则表现出更强的抗辐射能力，减少DNA损伤和ROS生成，提示Nynrin通过抑制Ppif表达和mPTP开放，保护HSCs免受辐射损伤。总之，这项研究不仅揭示了Nynrin介导的线粒体膜通透性调控机制在HSCs稳态维持及辐射损伤中的重要调控作用，也为辐射损伤防治提供了新的靶点，另一方面，通过干预这一机制也可能为肿瘤放疗增敏提供新的途径。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.06.007

原标题：《【前沿进展】Cell Stem Cell丨侯宇/王军平/窦颖揭示Nynrin通过抑制线粒体膜通透性转换孔的开放维持造血干细胞稳态》

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