华山医院王宣春团队发现EMC10在脂肪肝发病中的新机制与新治疗靶点丨华山科研

2024年9月，华山医院内分泌科王宣春课题组的最新研究成果“EMC10 modulates hepatic ER stress and steatosis in an isoform specific manner”（《内质网膜蛋白复合体亚单位10以亚型特异的模式调控肝脏内质网应激和脂肪变性》），发表于Journal of Hepatology（《肝脏病学杂志》，IF = 26.8），报导了通过调控肝脏PERK-eIF2α-ATF4信号通路介导的内质网应激在脂肪肝发生中发挥重要作用的新型因子-内质网膜蛋白复合物亚单位10（EMC10），并区分了EMC10两种亚型-分泌型（scEMC10）和ER膜结合型（mEMC10）在这一过程中的不同作用。

随着大众生活水平的提高，营养过剩和静坐的生活模式导致MASLD（代谢功能障碍相关脂肪变性肝病，俗称“脂肪肝”。）全球患病率逐年增加，已从2016年的25%上升到30%。MASLD往往伴随着肥胖、2型糖尿病、高脂血症、高血压、动脉粥样硬化等心血管高危因素，能够显著增加心血管事件、肾脏疾病以及肝脏内外肿瘤的发生。目前，生活方式干预，特别是有氧运动（游泳、骑自行车、跑步）仍是最重要的干预措施，但大多数人难以坚持，因此发现脂肪肝新的致病因子，研发新的治疗药物尤为重要。

在动物模型水平，scEMC10能够激活肝脏PERK-eIF2α-ATF4信号通路，促进肝脏脂肪变性、炎症和纤维化的发生，而mEMC10则能够缓解肝脏内质网应激，抑制脂肪肝的发生。人群研究中，血清scEMC10水平在脂肪肝患者显著升高，病情越重，scEMC10水平越高；而肝脏mEMC10水平则反之，在脂肪肝患者显著降低，病情越重水平越低。过多的scEMC10或过少的mEMC10均会导致脂肪肝的发生，只有二者处于平衡状态才能维持肝脏适度的内质网应激和脂质代谢平衡。此外，课题组还报导了一株scEMC10单克隆抗体对小鼠脂肪肝的良好治疗作用。这一研究成果，对脂肪肝的诊断和治疗具有重要的转化价值，通过检测患者血清scEMC10水平，能够预测脂肪肝的发生，评估脂肪肝的病变程度，并协助判断预后；scEMC10单克隆抗体或小分子抑制剂为脂肪肝的治疗提供候选药物。课题组先后发现EMC10对于维持雄性生育具有的重要作用，这一作用是通过mEMC10调控精子Na+/K+-ATP酶影响精子动能而介导的；scEMC10通过负调控棕色脂肪β肾上腺素能受体-PKA信号通路，抑制棕色脂肪产热，促进肥胖及其相关的糖脂代谢紊乱的发生；临床上，血清scEMC10在肥胖患者中显著升高，并与胰岛素抵抗和BMI呈显著正相关，而与年龄和静息代谢率呈显著负相关。

复旦大学附属华山医院为论文第一和通讯作者单位，内分泌科王宣春为本文通讯作者，博士研究生陈匡阳、硕士研究生王雅灏、主治医师杨佳为本文共同第一作者。德国莱比锡大学医院Matthias Blüher教授、青岛大学附属医院内分泌科王颜刚教授、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明教授、上海交通大学医学院附属第六人民医院刘军力教授为本项目提供支持，本项目受到国家自然科学基金面上项目（No. 81873645）与上海市科委科技创新项目（No. 22140902700）资助。

自2004年在国际上首次克隆出分泌型EMC10（当时命名为：INM02）后，王宣春课题组一直致力于EMC10的研究工作，围绕EMC10产生大量原创性、创新性工作。团队已发表EMC10相关的SCI论文7篇；于美国糖尿病年会（ADA）发言3次，壁报交流3次；国家发明专利6项（3项已转化）；课题组围绕EMC10研究逐渐形成全面、系统的体系，在国内外EMC10研究领域处于领先地位。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.03.047

文丨内分泌科 王宣春

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原标题：《华山医院王宣春团队发现EMC10在脂肪肝发病中的新机制与新治疗靶点丨华山科研》

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