解密“糖骨悖论”！苏佳灿/陈晓/韩庆林/姜莹莹联手揭示糖尿病骨病骨矿化障碍机制和干预策略

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2024年8月21日，上海大学、上海交通大学医学院附属新华医院苏佳灿、陈晓、姜莹莹与南通大学附属医院韩庆林团队合作，在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports Medicine在线发表了题为“Advanced Glycation End Products Mediate Biomineralization Disorder in Diabetic Bone Disease”的研究论文。该研究深入挖掘糖尿病骨病骨矿化障碍机制，阐明晚期糖基化终产物（AGEs）影响骨矿化机理，揭示AGEs抑制剂在治疗糖尿病骨病中的潜力。苏佳灿、陈晓、韩庆林、姜莹莹为共同通讯作者，高倩闽、姜莹莹、周东阳和李广峰为共同第一作者。

糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，严重危害人类健康。近年来，我国糖尿病患病率持续攀升，目前患者数量已高达1.41亿，居全球首位，平均每10人中就有1人患病。糖尿病不仅可引起视网膜病变、糖尿病足、心脑血管疾病等多种并发症，还可导致骨折风险显著增加。流行病学调查显示，与健康人群相比，糖尿病患者的骨折发生率升高接近2倍。然而，让医学界困惑的是，这些高骨折风险患者的骨密度检测结果往往并不降低，有时甚至高于正常水平。这种骨密度与骨折风险的背离现象，被称为"糖骨悖论"(Diabetic Bone Paradox，DBP)，其内在机制尚不明确。

为揭示"糖骨悖论"的本质，研究团队应用多种骨骼表型分析技术，在整体水平、组织水平和细胞分子水平多维度评估了糖尿病小鼠骨骼的矿化状态。研究发现，相比正常对照组小鼠，糖尿病小鼠骨骼中胶原纤维排列紊乱，大量骨矿物质沉积在胶原纤维外而非填充于纤维内，导致骨质变脆，抗弯强度下降，从而解释了骨折风险升高的原因。

进一步分析表明，在糖尿病状态下，晚期糖基化终产物(Advanced glycation end products，AGEs)水平显著升高，是引起骨胶原病理改变和矿化障碍的关键因素。AGEs可通过非酶促糖基化反应交联骨胶原，改变胶原空间结构，抑制矿物质向胶原纤维内沉积，破坏骨骼微观结构，进而降低骨强度。这一发现首次阐明了AGEs在糖尿病骨病发生中的核心作用。

基于对致病机制的新认识，研究人员进一步探索了靶向AGEs的干预策略。他们在糖尿病小鼠模型中验证了多种抑制AGEs生成药物，均可有效改善骨骼微观结构和矿化质量，提高骨强度，加速骨折愈合。其中，氨基胍疗效最为显著。这些结果提示，靶向调控AGEs可能是预防和治疗糖尿病骨病的有效策略，具有良好的临床应用前景。

综上所述，本研究首次揭示了晚期糖基化终产物(AGEs)在导致糖尿病骨骼矿化障碍中的核心作用：AGEs通过交联胶原，破坏骨骼微观结构，抑制矿物质沉积，最终导致骨质疏松和骨折风险增加，这为解释"糖骨悖论"提供了全新视角。研究还发现，抑制AGEs生成药物可有效改善糖尿病骨质，为预防和治疗糖尿病骨病提供了新策略。这一系列发现不仅加深了人们对糖尿病骨病发病机制的认识，也为临床精准评估骨折风险、开发新型治疗手段指明了方向。相关成果的发表，标志着糖尿病骨病领域的一次重要突破，将推动骨质疏松和骨折等重大骨科难题的攻关研究，造福广大患者。

图1.研究内容概要

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请本文通讯作者苏佳灿教授进行了专访，请他为大家进一步解读。

CellPress：

请您介绍一下本研究的创新点和临床意义。

苏佳灿教授：

本研究的最大创新在于，我们首次整合多种骨骼表型分析技术，在整体、组织和细胞水平上揭示了糖尿病骨骼生物矿化紊乱和显微结构改变的本质，阐明了AGEs交联骨胶原导致矿化障碍是糖尿病患者骨质量下降、骨折风险升高的关键机制，从生物矿化的全新视角解释了长期困扰临床的"糖骨悖论"。这一系列发现突破了传统认知，强调了关注骨微结构和矿化质量的重要性。临床意义在于，我们的研究结果提示，在评估糖尿病患者骨折风险时，除骨密度外，还需重视骨内精细结构改变。此外，我们还发现抑制AGEs可有效改善糖尿病骨质疏松，这为制定新的防治策略和筛选潜在药物提供了科学依据。本研究有望推动骨质疏松领域从"数量"到"质量"的评估思路转变，并指导研发靶向调控骨矿化的创新疗法。

CellPress：

您为什么选择糖尿病骨病作为研究方向？这其中有什么机遇和挑战？

苏佳灿教授：

首先，从临床痛点出发，糖尿病骨病研究具有重大需求。我国现有近2亿糖尿病患者，骨折已成为继心血管病变后的又一严重并发症，给患者生活质量和社会医疗体系带来沉重负担。然而，目前临床对糖尿病骨折的重视程度不够，治疗手段也相对匮乏。因此，阐明发病机制，开发有效防治方案已迫在眉睫。其次，从科学问题角度，揭示"糖骨悖论"是骨科学领域的一大挑战。尽管高骨折风险与高骨密度并存的现象在糖尿病人群中普遍存在，但其内在联系和分子机制始终是个谜题。这启发我们从骨内矿化这一更微观层面入手，系统分析骨骼显微结构和矿化特征的变化，最终让我们有机会洞察这一难题的病理本质。总的来说，糖尿病骨病研究虽然面临不少困难，但同时也是一片亟待开垦的"蓝海"，对于提升患者获得感和丰富骨科学认知都具有重要意义，值得我们长期探索。

CellPress：

您接下来在糖尿病骨病领域还有哪些研究设想和计划？

苏佳灿教授：

基于本研究，我们的团队已经建立了一套成熟的骨骼多维表型分析技术体系和可靠的糖尿病骨病动物模型，这为后续深入机制研究奠定了坚实基础。接下来，我们将充分利用骨类器官技术平台，构建体外糖尿病骨病类器官模型，模拟疾病进程。一方面，借助该类器官模型，我们将在分子和细胞水平上全面揭示AGEs导致骨矿化障碍的信号通路，集中攻克AGEs靶向调控面临的关键科学问题。另一方面，该类器官平台也是理想的药物筛选工具，可实现基于糖尿病病理机制的药物高通量筛选和药效评价。我们期待由此发现新的AGEs抑制剂或拮抗剂，并推动其临床转化应用，造福广大糖尿病骨病患者。此外，本课题组前期已研发出多种仿生骨修复材料，未来我们还将结合糖尿病骨病发病特点，探索协同调控骨再生和矿化的新型骨修复材料。这不仅有助于加速糖尿病骨折愈合，也可为矿化障碍性骨病患者的骨缺损修复带来新的替代方案。总之，在本研究基础上，我们将持续推进糖尿病骨病领域的基础研究、转化研究和临床应用研究，力求在"机制-材料-药物"等方面取得更多原创性突破，并辐射带动其他矿化相关骨病的防治研究，最终为提升骨科疾病诊疗水平贡献力量。

作者介绍苏佳灿

教授

通讯作者，苏佳灿，主任医师，教授，博士研究生导师，上海大学转化医学研究院院长，上海交通大学医学院附属新华医院骨科主任，国家重大人才工程特聘教授，闽江学者讲座教授，国家健康科普专家库专家（2024年度），临床医学博士，材料学博士后，国家重点研发计划重点专项首席科学家，军委科技委重点专项首席科学家，福建省A类人才，《医道中国-医工交叉系列教材》总主编，BMT杂志执行主编，中华骨与关节外科杂志常务编委，中华创伤杂志编委，上海市卫生系统优秀学科带头人，上海市青年科创英才。担任国家转化医学科学中心（上海）生物医用材料与器械中心主任，长三角生物医用材料与器械产创联盟理事长，类器官转化医学研究联盟理事长，上海青年科技人才协会副会长，上海医药卫生青年联合会副主席、上海医师志愿者联盟理事长等。

科研工作以第一申请人获得国家重点研发计划重点专项、军委科技委重点专项、国自然重点项目、国自然重大研究计划重点项目、国自然重大研究计划集成项目，国自然重大国际合作等科研项目30余项9000余万元，获国家科技进步二等奖等奖励8项，第一及通讯作者发表SCI论文150余篇，包括Advanced Materials，Nano Today，Advanced Functional Materials， Advanced Science， JACS，ACS Nano， Science Advances， Small，Bone Research， Nano Letters， Biomaterials 等，ESI高被引论文22篇，热点论文2篇。申请并授权国家专利30项，主编30部专著。

学术兼职：担任中国医师协会骨科医师分会骨质疏松学组副组长，中华医学会骨科分会骨质疏松学组委员，中国医师协会骨科医师分会青年骨质疏松学组组长，中华医学会青年骨质疏松学组组长，中国生物医学工程学会组织工程与再生医学委员会常委委员，中国生物材料学会再生医学分会委员，中国生物材料学会青年委员会委员，中国医药教育学会生物材料专委会副主任委员，中国医师协会急救复苏专委会委员，中国医师协会急救复苏专委会创伤学组主任委员，中国老年学会老年病学分会副会长，中国老年学会老年病学会骨科专委会主任委员，上海市中西医结合学会骨质疏松专委会主任委员，上海市医学会骨科分会创伤学组委员，上海市医师协会骨科医师分会委员等。

获第20届中国五四青年奖章提名，首届全国向上向善好青年，第十七届上海市十大杰出青年，首届上海市青年英才科创奖，上海市五四青年奖章，上海市银蛇奖，上海市育才奖，上海市高校青年教师教学比赛一等奖，全国高等医学院校教学比赛一等奖，总后勤部院校教学标兵、总后勤部爱军精武标兵等奖项，荣立解放军个人二等功、三等功各1次。

陈晓

副研究员

共同通讯作者，陈晓，医学博士，复旦大学材料学博士后，美国约翰霍普金斯医院骨外科系访问学者，上海交通大学医学院附属新华医院骨科副研究员、硕士研究生导师，承担国家自然科学基金3项、省部级研究课题5项，入选上海市东方英才计划青年项目，上海市青年科技启明星计划，卫生和健康委员会青年医学人才计划，获中国博士后国际交流计划、国家留学基金委公派项目资助。主编专著6部，获批国家发明专利授权6项，国防发明专利1项。以第一作者、通讯作者发表SCI论文50余篇，发表于Science Advances，Cell Reports Medicine，EMBO Reports等国际顶级期刊，累计影响因子423分，引用3500余次。获教育部科技进步二等奖、上海市医学科技二等奖、上海市医学科技成果推广奖、中华医学科技三等奖。获2017年全国科普讲解大赛一等奖，全国十佳科普使者称号。

韩庆林

副教授

共同通讯作者，韩庆林，骨科学博士。南通大学附属医院骨科主任医师，副教授，硕士生导师。江苏省医学会骨科分会足踝学组委员，江苏省中西医结合学会运动医学专委会常委，中国医师协会急救复苏专委会创伤骨科与多发伤学组委员，中国医疗保健国际交流促进会骨科分会足踝学组浙苏皖联盟委员，中国人体健康科技促进会糖尿病足专业委员会委员，中国老年学和老年医学学会老年病学分会骨科专家委员会委员，中华糖尿病足联盟委员，《足踝外科电子杂志》编委，中国研究型医院协会足踝外科委员会委员，中华足踝医学教育工程委员，江苏省运动促进健康委员会专家库成员，足踝运动促进健康专委会常委。

姜莹莹

副研究员

共同第一兼共同通讯作者，姜莹莹，工学博士，同济大学及附属第十人民医院博士后，上海大学转化医学研究院副研究员。入选上海市青年科技英才“扬帆计划”，主持博士后面上项目二等资助、国家自然科学基金青年基金各一项。至今，以第一或通讯作者在Nano Today， Bioactive Materials， Small， Journal of Nanotechnology， ACS Applied Materials & Interfaces等组织工程修复和生物材料领域著名学术期刊发表论文20余篇。申报国家发明专利7项，已获得授权6项，参编中英专著3部。

高倩闽 硕士

第一作者，高倩闽，上海大学新药物与新材料专业硕士，主要研究方向为骨代谢相关疾病机制与干预研究。以第一作者、共同第一作者在Cell Reports Medicine (2024)，Journal of Nanobiotechnology（2024）等期刊发表SCI论文4篇，ESI高被引论文1篇。

周东阳 博士

共同第一作者，周东阳，上海大学新药物与新材料专业博士，主要研究方向为纳米药物用于骨关节退行性疾病治疗研究。以第一作者、共同第一作者先后在Cell Reports Medicine (2024)，Bioactive Materials (2024)，Chemical Engineering Journal（2024），Drug Discovery Today等期刊发表SCI论文6篇，其中10分以上4篇。

李广峰 博士

共同第一作者，李广峰，上海大学新药物与新材料专业博士。主要研究方向为骨与关节退行性病变机制与干预研究。以第一、共同第一作者在Cell Reports Medicine (2024)等期刊发表SCI论文23篇。获批实用新型专利3项。

原标题：《解密“糖骨悖论”！苏佳灿/陈晓/韩庆林/姜莹莹联手揭示糖尿病骨病骨矿化障碍机制和干预策略 | Cell Press对话科学家》

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