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郭靖涛团队合作解码隐睾症生精障碍的病理机制

2024-09-10 16:33

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

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原创 Cell Press CellPress细胞科学

医学

Medicine

隐睾症 (Cryptorchidism, CR) 是男性新生儿中一种常见的先天性异常，即睾丸未能如正常情况下降至阴囊的现象。据统计，约1 - 9%的男性出生时可能存在隐睾现象，其中一半可能会在出生后三个月内自行下降，但大约1%的男性在第一年结束时仍可能保持隐睾状态。目前临床上主要通过睾丸固定术来治疗隐睾，即在男婴6至18个月时通过手术将异常位置的睾丸固定至阴囊正确位置。但睾丸固定术对于隐睾已经造成的损害可能无法扭转，因此睾丸的自然下降对于男性生殖系统和生育能力的正常发育至关重要。研究发现，隐睾与男性不育症的高发率有关，约有近10%的男性生育问题患者有隐睾病史，且隐睾的位置和持续时间越久，其生育能力可能越受影响。然而，目前隐睾症在成年阶段引起男性不育的具体病理机制尚未被完全揭示。

2024年9月2日，中国科学院动物研究所郭靖涛研究员、北京大学第三医院泌尿外科/生殖中心张哲副研究员以及北京大学第一医院姜辉教授，合作在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Reports Medicine上发表了题为“Decoding the Pathogenesis of Spermatogenic Failure in Cryptorchidism through Single-Cell Transcriptomic Profiling”的研究论文。本研究共纳入46名成年隐睾症患者，通过睾丸组织单细胞转录组测序、组织学验证和精浆分泌蛋白检测等方法进行系统探究。研究结果表明，隐睾患者的精子发生障碍主要源于精原细胞受损，同时伴随着睾丸内生精微环境的功能异常，特别是肥大细胞增多和激活脱颗粒。

为探究隐睾患者是否存在正常的精子发生过程，研究人员首先将隐睾患者的生殖细胞与健康对照组进行了比较。结果表明，在隐睾患者的精子发生过程中，从精原干细胞到成熟长型精子细胞的发育持续受损。考虑到成年男性各个生殖细胞阶段均起源于精原细胞，该研究团队进一步深入探究，发现隐睾导致的生精障碍主要源于精原细胞自我更新和分化功能的障碍。

为了探究隐睾患者生精障碍的可能机制，研究人员进一步分析了隐睾患者睾丸内的免疫微环境。他们共鉴定了6个免疫细胞亚型，发现隐睾患者睾丸表现出免疫激活状态，并鉴定出一群明显数目增多的肥大细胞(Mast Cell)，这一发现与之前在组织学层面的观察一致。利用功能富集分析发现隐睾肥大细胞活化和脱颗粒的特异性发生。最后，通过分析微环境中的细胞相互作用，研究人员发现隐睾肥大细胞主要通过CTSG-PARD3对睾丸中的生殖细胞和体细胞产生影响。而隐睾肥大细胞数量的增加可能是受生精小管周围的体细胞(间质细胞、支持细胞、内皮细胞和平滑肌细胞)来源的KIT途径介导的。

随后，研究人员进一步探究了隐睾中睾丸体细胞的功能状态。发现在隐睾患者中存在明显的睾丸间质纤维化现象，且生精小管内支持细胞出现异常的氧化应激。为了进一步探究隐睾患者间质纤维化的可能原因，研究人员结合定量分析发现，患者睾丸组织TGFβ1蛋白含量显著增加，并且这种增多可能是由激活的免疫细胞过量分泌引起。TGFβ1蛋白已被证明促进多个器官的纤维化进程。最后，研究人员利用一批独立的精浆样本进行分泌蛋白检测，进一步提示Chymase、CXCL8和PINP能够指示睾丸中肥大细胞的激活和纤维化，以及它们之间的潜在机制关联，以上发现为隐睾男性不育患者提供了一个潜在的分级诊断框架。

综上所述，本研究首次利用单细胞转录组测序技术对隐睾症这类男性不育疾病进行了系统的分析，这些见解具有重要的转化参考价值，丰富了我们对男性不育病理机制的理解，并为未来临床的精确诊断和针对性治疗策略提供了依据。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请郭靖涛研究员进行了专访，请他为大家进一步解读。

CellPress：

您和团队出于什么原因开展了本研究？

郭靖涛研究员：

我们团队一直是致力于利用基础科研手段，解决临床面临的问题。通过前期与北京大学第三医院泌尿外科张哲副研究员团队交流讨论，我们把研究对象瞄准到隐睾症。这是一类常见的先天性泌尿生殖畸形，其发病率逐渐上升，已成为男性不育的重要原因。然而，目前关于隐睾症导致男性不育的机制尚不明确，且缺乏精确的无创诊断技术，患者治疗方案个体化不足，这些仍然是亟待解决的临床难题。我们团队此前通过多组学技术系统研究了人类性腺的发育与衰老过程，以及克氏综合征、生殖细胞肿瘤等睾丸疾病的病理特征。因此，我们认为，高通量单细胞RNA测序技术有望帮助我们深入探讨隐睾症不育患者睾丸的病理生理机制，发现新的靶标分子，为制定个体化分级诊疗策略提供重要参考。

CellPress：

本文解决了哪些临床问题？

郭靖涛研究员：

本文针对隐睾症导致成年男性不育的研究不足，利用单细胞转录组分析深入探讨了其睾丸的病理生理特征，解决了几个关键的临床问题。首先，本文探究了肥大细胞激活及其脱颗粒在睾丸纤维化和生精障碍中的作用，揭示了潜在的病理机制。其次，发现TGFβ1的激活与睾丸纤维化密切相关，提示其可能是生精功能障碍的诱因。进一步的比较分析还揭示了隐睾症与精原细胞瘤之间的转录相似性，为理解潜在的致癌风险提供了线索。值得关注的是，本文揭示了精浆中Chymase、PINP等分泌蛋白水平可能指示睾丸内的炎性环境和纤维化等病理状态，为开发可供临床使用的无创检测手段奠定了基础。

CellPress：

您认为接下来还有哪些值得深入探索的方向？

郭靖涛研究员：

目前我国出生人口数量下降，出生缺陷高发，人口健康面临前所未有的挑战。更为严峻的是，延缓育龄男性生育力下降的措施效果甚微，主要原因在于对男性生殖健康机制研究不足和缺乏原创性科学发现。以往的研究表明，人类睾丸发育呈现出独特的细胞水平和分子水平特征，物种之间的差异和个体之间的异质性阻碍了我们对男性不育病理机制的深入理解。因此，我们需要建立大规模男性不育样本的数字化图谱，借助人工智能手段识别、描述和模拟不同患者个体的临床差异特征，鉴定新型干预机制和靶点，助力源自临床问题的研发和实践，实现高质量的创新转化。

CellPress：

最后，您选择Cell Reports Medicine来发表团队这项工作的理由是什么？

郭靖涛研究员：

Cell Reports Medicine是在医学领域具备高影响力的期刊，专注于临床生物医学科学的前沿研究成果。该期刊发布了一系列开创性的临床研究，推动了创新医学概念的转化与落地，因而在医学各学科的科学家和临床医生中享有很高的声誉，能够有效促进我们研究成果在领域内的快速传播，从而加深学术交流与合作。此外，Cell Reports Medicine的评审流程专业且严谨，使得我们的研究在投稿过程中能够获得高质量的评审和反馈。

论文作者介绍

郭靖涛

研究员

通讯作者：郭靖涛，中国科学院动物研究所研究员，博士生导师，器官再生与智造重点实验室副主任。主持海外高层次人才计划和国家自然科学基金面上项目，作为课题骨干获重点研发计划等多个国家级项目资助。以第一作者或通讯作者在Cell，Cell Stem Cell, Dev Cell, Cell Rep Med, Cell Res, Nat Commun等期刊上发表研究成果，并受邀在中国、美国、德国、瑞典等多个研究所和高校分享研究成果。

郭靖涛研究员于2013年本科毕业于北京大学，后赴美国犹他大学攻读博士，毕业后在犹他大学医学院继续深造，进行博士后研究。2020年7月受聘于犹他大学医学院，任准聘助理教授，组建独立课题组，并获多个NIH R01基金资助。2021年12月加入中国科学院动物研究所，任干细胞与性腺发育研究组组长。

张哲

副研究员

通讯作者：张哲，北京大学第三医院泌尿外科/生殖医学中心副研究员、主治医师，博士生导师，博士后合作导师，国家优青。长期从事精子发生障碍与男性不育的临床诊疗工作和基础研究。临床工作中每年诊治男性不育患者一万余人次，独立开展睾丸显微取精等手术三百余例，以第一作者或通讯作者在Fertil Steril., Diabetes, Andrology, Gut, Nat Commun., Cell Rep. Med., Microbiome, EMI., STOTEN., Sci. China Life Sci., eLife等杂志发表SCI论文20余篇。中国性学会健康大数据分会副主任委员，先后主持国家自然科学基金3项、北京市自然科学基金2项、国家重点研发计划项目骨干等十余项课题，获批国家发明专利3项，参编书籍6部，获得华夏医学科技奖二等奖、教育部科技进步二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖、中华预防医学会科普奖等，并多次受邀在央视健康之路等媒体进行男性不育讲座和科普宣传。

王晓琰

博士后

第一作者：王晓琰，中国科学院动物研究所博士后。2016年毕业于山东大学临床医学（本硕连读）专业；2020年于山东大学附属生殖医院获医学博士学位；2021年至今于中国科学院动物研究所干细胞与性腺发育研究组从事博士后研究。主要研究方向为人类性腺发育及生殖障碍疾病的机制研究，以第一作者或通讯作者（含共同）在Cell、Cell Rep Med、Nucleic Acids Res、Human Reprod等期刊发表论文9篇，获国家自然科学基金青年基金、中国博士后科学基金面上项目等资助；荣获山东省医学会青年科技奖一等奖、山东省优秀博士学位论文、研究生国家奖学金等。