Trends期刊疫苗学综述精选

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生命科学

Life science

本合辑收录了Cell Press细胞出版社旗下Trends系列期刊近来发表的一系列综述和观点文章，深入探讨了疫苗研究的前沿领域，涵盖了各种疾病和免疫学挑战的创新方法和重要见解。从重组免疫复合物和自扩增RNA疫苗，到靶向胶质瘤和胰腺癌的新型癌症免疫疗法，广泛的研究主题凸显了尖端技术与临床应用的交汇。在讨论新冠对大脑健康的影响、HIV-1患者的新冠病毒免疫力、财务激励在疫苗接种中的作用等关键公共卫生问题的同时，还探讨了条件复制型病毒和预防细菌感染的mRNA疫苗平台等先进策略。此外，本合辑还介绍了赤道几内亚的地区疫苗开发工作，以及将寄生虫胞外囊泡作为疫苗等新概念，反映了抗击传染病、增强免疫反应的全球性、多层面方法。这些文章全面概述了疫苗科学当前的创新进展及未来发展方向。本合辑编者为孔鹏飞（Trends in Parasitology主编）和Shankar Iyer（Trends in Microbiology主编）。

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重组免疫复合物疫苗预防传染病

我们需要新的疫苗技术来对抗当前的诸多感染，并为未来可能出现的感染做好更充分的准备。由于可用佐剂稀少且不易获得，依赖蛋白质疫苗的传统技术仍然受到严重限制。对于这一问题，一个可行的解决方法是通过更自然的方式，以免疫复合物的形式将抗原与抗体复合，从而增强抗原的免疫原性。然而，将天然免疫复合物作为疫苗是不切实际的，因此人们一直在努力研究以重组形式生成免疫复合物，植物生物工程是相关研究的前沿阵地。来自伦敦大学圣乔治学院（St. George’s University of London）的Rajko Reljic团队在Trends in Biotechnology发表综述论文，回顾了迄今为止，我们在制造适用于人类的重组免疫复合物疫苗方面所面临的挑战和取得的进展。

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RNA机器的崛起：mRNA疫苗设计中的自我扩增

mRNA疫苗已经成功通过新冠疫苗紧急审批，但要保持其在抗击传染病中的领先地位，还需要不断改进。下一代自扩增 mRNA（self-amplifying mRNA，又称replicon，复制子）是理想的疫苗平台。复制子可诱导强有力的体液和细胞反应，在最小、单一剂量免疫接种中不良反应极少。复制子可通过病毒样复制子颗粒（virus-like replicon particle）或非病毒载体（如脂质体、脂质纳米颗粒等）实现递送。来自荷兰瓦赫宁根大学（Wageningen University and Research）的Gorben P. Pijlman团队在Trends in Biotechnology发表综述论文，讨论了包括多价疫苗、粘膜疫苗和治疗性复制子疫苗在内的创新进展，并重点介绍了复制子设计方面的新技术。一旦通过基本的安全性评估，这一前景广阔的疫苗概念就能转变为广泛应用的临床平台技术，成为大流行病应对方案的核心。

新一代癌症疫苗和新兴免疫疗法的组合

作为对付恶性肿瘤的潜在新武器，癌症疫苗这一研究课题已经存续了几十年。其目标是诱导持久有效的抗肿瘤免疫反应，能够介导肿瘤消退、防止肿瘤进展、根除微小残留病变（minimal residual disease），同时避免重大不良反应。新疫苗技术和抗原预测方法的开发大大提高了癌症疫苗的疗效。但癌症疫苗要想成功应用于临床，仍需克服某些障碍，特别是肿瘤介导的免疫抑制和逃逸机制。来自德国University Hospital Bonn的Peter Brossart团队在Trends in Cancer发表综述论文，介绍了治疗性癌症疫苗，并讨论了下一代癌症疫苗与现有免疫疗法（尤其是免疫检查点抑制剂和过继性免疫治疗/细胞免疫疗法）的结合方法。

靶向免疫原性细胞死亡的胶质瘤免疫疗法

免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death, ICD）引起了人们对靶向胶质瘤（最常见的原发性脑肿瘤）实现增强免疫疗法的极大兴趣。来自比利时根特大学（Ghent University）的Dmitri V. Krysko团队在Trends in Cancer “论坛（Forum）”板块发表文章，讨论了ICD诱导Th17免疫的意外发现，并提出了基于树突状细胞的疫苗的最佳设计方案，该疫苗装载了施加ICD诱导剂后获得的完整胶质瘤裂解物。

胰腺癌的mKRAS免疫弱点

治疗性靶向突变型克氏大鼠肉瘤基因（mutant Kirsten rat sarcoma gene, mKRAS）的愿望已经实现了40年，越来越多具备肿瘤特异性的小分子抑制剂被广泛应用。从免疫学角度看，mKRAS作为靶点也很不错。肿瘤KRAS信号在塑造肿瘤微环境免疫抑制特性方面发挥着重要作用，尤其是在胰腺癌中，这使得mKRAS抑制剂具备强大的免疫调节潜力，可在免疫学与肿瘤学的结合中加以利用。mKRAS本身就是一种免疫学抗原，是与致癌过程相关的“共享新表位”，已在生物化学和免疫学上得到验证。在肿瘤中，mKRAS多肽由主要组织相容性复合体自然加工和呈递，临床上的新方法正是利用了这一点。

新抗原导向疗法的临床进展

过去十年，免疫检查点抑制剂和CAR-T 细胞疗法将免疫疗法推向了癌症治疗的前沿；但只有部分患者能从目前的疗法中获益。新抗原驱动疗法（neoantigen-driven therapeutics）专门重定向患者的免疫系统，使其具备或重新具备识别和消灭癌细胞的能力。这种策略的肿瘤特异性使健康和正常细胞免受攻击。初步临床试验结果与这一概念相一致，已经证明了新抗原导向个性化疫苗的可行性、安全性和免疫原性。来自美国Dana-Farber Cancer Institute的Cedric Bogaert和Patrick A. Ott团队在Trends in Cancer发表综述论文，回顾了新抗原驱动治疗策略及其前景，以及迄今为止取得的临床进展。

利用财务激励来激发疫苗接种积极性

政府和组织经常为疫苗接种提供现金奖励。这种做法效果如何？来自瑞典隆德大学（Lund University）的Pol Campos-Mercade、瑞士洛桑大学（University of Lausanne）的Armando N. Meier、芝加哥大学的Devin Pope和丹麦哥本哈根大学的Florian H. Schneider在Trends in Cognitive Sciences“科学与社会（Science & Society）”板块发表文章，回顾了相关文献，结果显示激励措施通常会提高疫苗接种率，尤其是对不抵制疫苗的人群和使用保证支付（guaranteed payments）时。关于意外负面后果的担忧没有得到文献证实。此外，研究人员还讨论了有待解决的问题和未来研究方向。

新冠对认知和大脑健康的影响

新冠（COVID-19）与一系列神经、认知和精神健康症状有关，无论是急性还是慢性症状，对长新冠综合征患者，这些症状可在感染后持续数月之久。对认知功能和神经影像学的研究已开始阐明其中一些症状的性质。这些研究表明，虽然某些人的认知障碍可能与脑成像异常有关，但在没有客观认知障碍或神经成像变化的情况下也可能出现症状。此外，即使无症状的人也可能被检测出认知障碍。来自牛津大学的Sijia Zhao和Masud Husain团队在Trends in Cognitive Sciences发表综述论文，回顾了有关症状、认知障碍和神经影像学的证据及其可能的内在机制。

HIV-1 感染者的新冠体液免疫力

新冠对大量免疫力低下的HIV-1感染者（people living with HIV-1, PLWH）（尤其是在非洲）的影响仍然是重大关切。来自南非金山大学（University of the Witwatersrand）的Penny L. Moore团队在Trends in Immunology发表专题综述论文，通过研究新冠疫苗的有效性，了解新冠感染和疫苗接种后的抗体反应，并与未感染 HIV-1 的人群（people without HIV-1, PWOH）进行比较，从而确定仍需进一步研究的关键领域。此外，研究人员还评估了PLWH人群对地方性人冠状病毒的原有免疫力对新冠病毒免疫反应的潜在影响，并讨论了 PLWH（或其他免疫力低下人群）持续感染的后果，包括病毒脱落期延长（prolonged shedding）、宿主体内病毒多样性增加以及对非洲新冠病毒种群演变的影响。

mRNA疫苗在癌症纳米医学和免疫疗法中的潜力

mRNA疫苗在抗击新冠方面的出色表现，为抗击包括癌症在内的各种不治之症带来了巨大希望。编码蛋白的差异导致不同mRNA疫苗的分子和细胞机制不同。随着纳米技术和分子医学的飞速发展，可增强抗原呈递的个性化抗原编码mRNA疫苗能触发有效的免疫反应，并防止脱靶毒性。来自四川大学的郭刚（Gang Guo）团队在Trends in Immunology发表综述论文，回顾了有关编码抗原、细胞因子和其他功能蛋白对mRNA疫苗机制影响的新见解。此外，研究人员还强调了递送系统和化学修饰对mRNA翻译效率、稳定性和靶向性的重要性，并讨论了mRNA疫苗作为多样化抗癌工具的潜在问题和应用前景。

体外模拟人类接种疫苗后的免疫反应

人体免疫系统是一个复杂网络，由对健康和疾病至关重要的协调成分组成。通常用于研究免疫调节制剂的动物模型，受到物种特异性差异、低通量和伦理问题的限制。相比之下，体外人体免疫反应建模可以在同一研究对象体内进行物种和人群特异性机理研究和转化开发。通过考虑遗传学、表观遗传学和人口统计学特征（如年龄、性别和合并症），可以提高体外模型的转化准确性。来自罗马第二大学（University of Rome ‘Tor Vergata’）的Paolo Palma和哈佛医学院的Ofer Levy团队在Trends in Immunology发表综述论文，探讨了各种人类体外免疫模型，考量了其与人类体内免疫反应相似性的证据，并评估了其在加速疫苗研发、降低研发风险方面的潜力。

解密Fc-效应器的抗新冠功能

研究针对新冠病毒（SARS-CoV-2）的抗体反应是一项重要工作。学界在感染、疫苗接种和突破感染（breakthrough infections）等情境下，对新冠病毒中和抗体进行了广泛研究。但抗体是一种多效蛋白，除了中和作用外，还具备多种功能。这些功能包括Fc效应器功能（Fc-effector functions），如抗体依赖性细胞毒性（antibody-dependent cellular cytotoxicity）和抗体依赖性细胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis）。虽然这些Fc效应功能对抗病毒感染很重要，但与结合、中和相比，新冠病毒相关研究较少着眼于此。部分原因是，与抗体结合和中和相比，测量Fc-效应器功能的可靠检测方法很难开发出来。目前已开发出多种检测方法，可用于测量不同的Fc-效应器功能。来自加拿大蒙特利尔大学Andrés Finzi团队在Trends in Microbiology发表综述论文，回顾了这些检测方法以及目前已知的抗新冠病毒Fc-效应器功能，总结并更新了我们目前对抗新冠病毒Fc-效应器功能的认知。

人类和动物特异性肠毒性大肠杆菌的定植因子

定植因子（colonization factors）是肠毒性大肠杆菌（enterotoxigenic Escherichia coli, ETEC）的主要毒力因子。这种病原体是导致中低收入国家儿童、旅行者和牲畜细菌性腹泻的最常见原因之一。目前有许多预防人类和牲畜ETEC感染的疫苗正处于开发过程中，而定植因子是主要的候选抗原。最近的分子研究表明，新发现的人类ETEC定植因子与动物ETEC定植因子密切相关。进一步了解ETEC定植因子的致病机制、免疫原性、调控和表达以及动物ETEC向人类传播的可能性，将有助于未来开发用于人类和动物的ETEC疫苗。来自瑞典哥德堡大学（University of Gothenburg）的Astrid von Mentzer团队在Trends in Microbiology发表综述论文，回顾了有关ETEC定植因子的最新研究。

新技术将梦想变为现实：条件复制型病毒疫苗

条件复制型病毒（conditionally replicating viruses, CRV）是一种有一个或多个基本基因功能受损，导致病毒基因组复制、蛋白质合成或病毒粒子组装中断的病毒。CRV 只有在提供必要缺陷基因的情况下才能复制。CRV广泛应用于生物医学研究，特别是作为疫苗。传统上，人们通过创建提供受损基因的互补细胞系生成CRV。随着生物技术的发展，人们发明了生成CRV的新技术，如蛋白质靶向降解（targeted protein degradation）技术和提前终止密码子（premature termination codon）通读技术。来自中国农业科学院哈尔滨兽医研究所的汤艳东（Yan-Dong Tang）和蔡雪辉（Xue-Hui Cai），和宜宾职业技术学院的Changqing Yu在Trends in Microbiology发表综述论文，讨论了这些新技术的优缺点，并就 CRV 走向市场需要克服哪些挑战提出了看法。

基于疫苗的胶质瘤免疫疗法及相关临床前模型

胶质瘤是最常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤，但缺乏有效的治疗方法，60%以上的病例为侵袭性最强的胶质母细胞瘤。尽管免疫疗法取得了进展，但胶质母细胞瘤的抗药性依然很严重。靶向肿瘤抗原的方法加快了免疫疗法的发展，包括个性化肿瘤特异性疫苗、患者特异性靶点选择、树突状细胞疫苗以及CAR-T和 TCR-T 细胞。最近的研究表明，治疗胶质母细胞瘤和低级别胶质瘤的效果很好，这为未来的免疫疗法带来了希望。来自德国海德堡大学的Thomas Skutella团队在Trends in Molecular Medicine发表综述论文，讨论了针对胶质瘤的肿瘤疫苗、免疫学研究中的临床前模型以及 CD4+ T细胞在疫苗诱导的抗肿瘤免疫中的作用，并总结了创造更有效疫苗的临床方法、挑战和未来研究方向。

HIV-1 疫苗和被动免疫疗效试验的启示

目前还没有有效的 HIV-1 疫苗，多年来开展的大多数疫苗效力试验都没有取得显著的整体保护效果。来自美国明尼苏达大学（University of Minnesota）的Alon Herschhorn团队在Trends in Molecular Medicine“论坛（Forum）”板块发表文章，重点介绍了从这些试验中获得的一些启示以及新出现的问题，这些问题或可为学界提供进一步指引，推进当前研究方向。

预防细菌感染的mRNA疫苗平台

细菌感染是一个紧迫的公共卫生优先事项。应用mRNA疫苗技术预防细菌感染前景广阔，这种治疗策略目前正处于积极开发过程中。来自美国西北太平洋国家实验室（Pacific Northwest National Laboratory）的Zachary R. Stromberg团队在Trends in Molecular Medicine“论坛（Forum）”板块发表文章，讨论了mRNA疫苗在预防细菌疾病方面的最新进展和局限性，并展望了未来研究方向。

赤道几内亚以非洲为中心的疫苗开发模式

赤道几内亚疟疾疫苗计划（The Equatorial Guinea Malaria Vaccine Initiative）强调了非洲政府和国际能源行业的长期投资，以及新型合作伙伴关系，如何助力实现“在非洲，为非洲”的疫苗临床开发。这一开创性的公私合作项目备受赞誉，为未来以非洲为中心的临床研发提供了一个范例，来自美国Sanaria Inc.公司的Peter F. Billingsley团队在Trends in Parasitology“科学与社会（Science & Society）”板块发表文章，回顾了该项目所取得的成就和面临的挑战。

化敌为友：将寄生虫胞外囊泡作为疫苗平台

寄生虫病继续困扰着全球数百万人。但传统疫苗开发策略往往难以适用于寄生虫，因此对预防和控制寄生虫感染的新型有效疫苗的巨大需求仍未得到满足。由于寄生虫通常利用胞外囊泡与宿主进行远距离的相互作用、干扰或调节宿主免疫反应，因此寄生虫衍生的胞外囊泡可能会成为有前景的疫苗制剂，诱导宿主对寄生虫感染产生免疫力。来自捷克科学院（Czech Academy of Science）的Mattia I. Morandi和以色列魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）的Neta Regev-Rudzki团队在Trends in Parasitology发表观点文章，介绍了迄今为止的进展，以及在临床中使用寄生虫胞外囊泡所面临的挑战和局限性。尽管还有许多困难需要克服，但研究人员相信，这一方向可以为各种被忽视的寄生虫病提供新的、可靠的治疗药物来源。

设计靶向间日疟原虫Duffy结合蛋白的有效疟疾疫苗

间日疟原虫（Plasmodium vivax）引起的疟疾是一项重大全球健康负担。针对血液阶段（blood-stage）感染的免疫可降低寄生虫血症和疾病的严重程度。Duffy结合蛋白（Duffy-binding protein, DBP）是负责侵入红细胞的主要寄生虫蛋白，也是疫苗研发的主要亚单位候选靶标。尽管数十年来人们一直对DBP作为候选疫苗感兴趣，但我们依然缺乏有效的疫苗。来自美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的Niraj H. Tolia团队在Trends in Parasitology发表综述论文，探讨了以DBP为靶标的原因、开发疫苗所面临的挑战以及可用于制造有效DBP疫苗的现代结构疫苗学方法。下一代DBP疫苗有可能诱导广泛的保护性免疫反应，并提供持久有效的保护，使人们免受间日疟原虫疟疾的侵袭。

创伤管理的潜在治疗靶标

尽管治疗严重创伤的医疗手段不断进步，但严重创伤依然属于危重症，死亡率很高。创伤期间，内源性损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）的释放可诱发免疫功能紊乱，导致败血症或多器官功能障碍综合征。基于特定病原体抗原和病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）的疫苗，通过诱导适应性免疫反应，在很大程度上有助于预防传染病。最近的临床试验表明，基于自体分子开发的疫苗也可通过诱导适当的免疫反应促进非传染性疾病的康复。开发靶向DAMPs的新型疫苗可能是创伤管理的有效前期保护措施。来自天津大学的李宁（Ning Li）和龚燕华（Yanhua Gong）团队在Trends in Pharmacological Sciences发表观点文章，阐述了DAMPs在创伤后免疫功能失调中的作用，并讨论了利用DAMPs开发创伤疫苗的潜力、风险和挑战。

猴痘病毒支系的致病性差异：对药物发现和疫苗开发的影响

2022年5月以来，猴痘病毒在多国爆发，引起了广泛关注。2022年全球猴痘爆发（IIb支系）与非洲流行的经典猴痘（I支系和IIa支系）在流行病学、传播和病理学方面的显著差异已得到强调。猴痘病毒基因组分析确定了IIb 支系的基因组变化特征以及猴痘病毒快速进化的驱动因素。虽然猴痘病例已大幅减少，但猴痘病毒的隐性传播和微进化仍在继续，可能带来无法预测致病性的猴痘病毒。2022年猴痘疫情爆发时，人们使用了针对天花病毒开发的疫苗和抗病毒药物（导致天花灭绝的制剂）来遏制疫情。来自比利时鲁汶大学（KU Leuven）的Graciela Andrei团队在Trends in Pharmacological Sciences发表综述论文，讨论了有关猴痘病毒起源和进化的最新发现，以及能够再现猴痘病毒致病性差异的相关模型，这对药物和疫苗开发非常重要。阅读原文