【前沿进展】Cell Regen | 阿尔茨海默病患者iPSC来源的神经元显示出亚型特异的病理特征

高绍荣

同济大学生命科学与技术学院特聘教授、院长

教育部“细胞干性与命运编辑”前沿科学中心主任

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Research Article | Published: 10 October 2024

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种在老年人群中高发的神经退行性疾病。在AD患者大脑中，皮层谷氨酸能神经元和基底前脑胆碱能神经元（basal forbrain cholinergic neuron, BFCN）均表现出易感性，它们的病变及功能障碍与AD患者的认知功能下降密切相关。然而，由于AD患者大脑神经元活体样本难以获得，且BFCN难以通过人多能干细胞体外分化得到，其在AD发病早期的病理特征还有待深入研究。

近日，广州国家实验室景乃禾课题组在Cell Regeneration发表了题为“Subtype-specific neurons from patient iPSCs display distinct neuropathological features of Alzheimer’s disease”的研究文章。通过比较AD患者特异的iPSC分化得到的皮层谷氨酸能神经元和BFCN的病理特征，发现BFCN分泌的Aβ少于皮质层谷氨酸神经元，并且对Aβ寡聚体（Aβ oligomer，AβO）毒性的敏感性较低。此外，AD-iPSC衍生的BFCN和皮层谷氨酸能神经元表现出不同的电生理特性，并且对AβO处理的响应性不同。该研究表明，不同的神经元亚型在AD的进展过程中表现出独特的神经病理变化，有助于从细胞水平上深入理解阿尔茨海默病的发病机制。

研究人员首先建立了一个新的体外分化系统，仅使用小分子和生长因子就可以有效地诱导iPSC分化为BFCN。来自AD患者的iPSC具有与对照组相似的分化过程和诱导效率，且分化得到的BFCN均可分泌神经递质乙酰胆碱。然而，家族性AD（FAD）患者特异的BFCN分泌的乙酰胆碱水平明显低于健康对照。人iPSC分化得到基底前脑胆碱能神经元

为了研究神经元亚型特异的病理特征，研究人员同时将iPSC分化为皮层谷氨酸能神经元或BFCN，并通过ELISA检测两种神经元亚型分泌Aβ的水平。与皮层谷氨酸能神经元相比，BFCN产生较少的Aβ42和Aβ40。APP蛋白在两类神经元中的表达量差异可能是其主要原因。

BFCN分泌的Aβ少于皮层谷氨酸能神经元

Aβ42的可溶性寡聚体被认为是Aβ的主要毒性形式，它们与细胞膜上受体的相互作用可诱导多种下游级联反应。将体外合成的AβO添加到神经元培养体系中，可以提高皮层神经元中tau蛋白的表达和磷酸化水平，然而BFCN（特别是健康人的BFCN）对AβO的敏感性较低。

AβO可显著提高皮层神经元中tau蛋白磷酸化水平，但BFCN对AβO的敏感性较低

除了Aβ斑和tau蛋白过度磷酸化外，大脑多个区域的神经元损失也是AD最常见和最重要的特征之一。尽管在诱导tau蛋白的磷酸化方面，皮层谷氨酸能神经元与BFCN对AβO的响应有较大的差异，但二者接受AβO处理后均表现出caspase 3信号通路的激活及细胞凋亡的发生。

AβO可以激活皮层神经元和BFCN中caspase 3信号通路AβO诱导皮层神经元和BFCN凋亡

为了进一步评估AD患者特异神经元的功能，研究人员使用超高分辨率多电极阵列（MEA）系统记录了皮层神经元和BFCN的自发电活动。iPSC衍生的皮层神经元和BFCN在放电频率和模式上存在差异，AD患者特异的皮层神经元表现出神经网络的早熟。此外，AβO处理可显著抑制皮层神经元的电活动，而BFCN的电活动对细胞外AβO处理的敏感性较低。

MEA显示AD-iPSC衍生的皮层神经元和BFCN具有不同的电生理特征

综上所述，该研究通过对AD患者iPSC分化得到的BFCN和皮层谷氨酸能神经元病理特征的比较，揭示了不同神经元亚型病理表现的多样性。为深入研究阿尔茨海默病发病的细胞和分子机制提供了新的角度，有助于对阿尔茨海默病发病机制的深入理解和新干预策略的开发。

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Cite this article：

Tao, R., Yue, C., Guo, Z. et al. Subtype-specific neurons from patient iPSCs display distinct neuropathological features of Alzheimer’s disease. Cell Regen 13, 21 (2024). https://doi.org/10.1186/s13619-024-00204-y

通讯作者

景乃禾，广州国家实验室，研究员

陈生弟，上海交通大学医学院附属瑞金医院，二级教授、终身教授

沈璐，教授，中南大学湘雅医院神经内科主任，国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅医院）副主任

丁健青，上海交通大学医学院附属仁济医院衰老与组织修复研究院，教授，执行院长

陶然，广州国家实验室，副研究员

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2019年，Cell Regeneration （中文名《细胞再生（英文）》）经过了编辑队伍和期刊方向调整等大动作后，再度出现在学界同仁的视线中。该杂志是中国细胞生物学学会的官方出版物，采取开放获取OA的出版模式，在学会支持下目前不向作者收取发表费用APC；致力于搭建干细胞与再生医学研究的学术交流平台，促进再生医学从基础到临床转化应用。期刊文章目前已被Elsevier Scopus、Embase，PubMed Central，DOAJ，以及ESCI等数据库收录。

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原标题：《【前沿进展】Cell Regen | 阿尔茨海默病患者iPSC来源的神经元显示出亚型特异的病理特征》

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