CCS Chemistry | 上海有机所李超忠： 亲核取代的自由基策略实现室温下光催化卤代烷烃的…

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近期，中国科学院上海有机化学研究所李超忠研究员团队报道了一种亲核取代的自由基策略，实现了室温下光催化卤代烷烃的次膦酰化反应。通过添加催化量的光敏剂4DPAIPN和三级胺（DIPEA），以及廉价易得的苯甲酸锂，成功促进多种烷基溴化物和碘化物的脱卤次膦酰化反应。该反应不依赖于过渡金属，操作简便、反应条件温和，具有广泛的底物适用性和良好的官能团兼容性。自由基捕捉实验等进一步验证了该反应的自由基机理，提出了反应连续光诱导电子转移(conPET)机制。该策略不仅能够高效合成各种次膦酸酯，为亲核取代反应提供了新的自由基解决方案，也为进一步优化和设计自由基催化体系提供了机制基础。

背景介绍：

有机磷化合物在农业、生物化学、医药和材料科学等领域均有着广泛的应用。次膦酸衍生物是一类具有独特结构的化合物，其结构中的磷原子同时连接两个碳原子，表现出显著的结构多样性和重要的生物学活性。例如：烷基(苯基)次膦酸 (1)是一种有效的犬尿氨酸酶抑制剂；Novartis公司开发的二烷基次膦酸 SGS742 (2)可作为阿尔茨海默病的治疗药物；α,γ-二羟基次膦酸盐 (3和4)是一类新型的抗甲型流感病毒H3N2亚型药物 (图1a)。因此，开发简单高效的次膦酸衍生物的合成方法具有重要意义。

在已经开发的方法中，卤代烷烃与烷基或芳基亚膦酸酯的亲核取代反应，即Michaelis-Arbuzov次膦酰化(或 Arbuzov 反应)，因使用便宜易得的底物和试剂而脱颖而出。然而，这种方法主要适用于一级烷基卤化物，且当与亲核性较弱的芳基亚膦酸酯反应时，需较高反应温度(> 150 ℃)。此外，该方法还存在膦试剂的重排这一竞争反应(图1b)。

图1. 背景及本反应策略

本文亮点：

中国科学院上海有机所李超忠课题组致力于烷基自由基的膦酰化反应研究，并取得了系列研究进展。最近，该课题组开发了一种新策略，可令烷基卤化物和芳基亚膦酸酯在室温下反应，以令人满意的产率得到相应的次膦酸酯。该反应以自由基机理进行，与传统的Michaelis-Arbuzov亲核次膦酰化反应相比，具有底物适用范围广、条件温和的优点，为难以获得的各种次膦酸酯提供了简便有效的合成手段(图1c)。

作者以4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(5a)为模板底物，苯基亚膦酸二甲酯(6a)为膦试剂，进行了一系列条件优化，确定了最优反应条件：4DPAIPN (1 mol%)为光敏剂，二异丙基乙基胺DIPEA (20 mol%)为还原剂，PhCOOLi (1.5当量)为亲核试剂，DMA (0.1 M)为溶剂，蓝光照射下室温反应18 小时。在最优反应条件下，对溴代烷和膦试剂的底物范围进行了考察(图2)。可以看到，该方法具有优良的底物适用性和优异的官能团兼容性。

图2. 溴代烷和膦源的底物拓展

作者进一步考察了碘代烷的次膦酰化反应，发现在相似条件下，一系列碘代烷烃也能很好地进行反应，顺利得到相应的次膦酸酯产物(图3)。

图3. 碘代烷的底物拓展

作者进一步开展了自由基捕捉实验、控制实验、自由基钟实验，验证了该反应经历自由基历程。根据文献报道和机理实验结果，作者提出了一个连续光诱导电子转移(conPET)机制(图4)：在蓝光照射下，三重激发态的4DPAIPN被DIPEA还原猝灭形成4DPAIPN自由基阴离子，该中间体进一步被激发到其三重激发态，进而被溴代烷氧化淬灭，产生烷基自由基和基态的4DPAIPN。烷基自由基加成到芳基亚膦酸二酯上形成膦自由基A，中间体A被三重激发态的4DPAIPN氧化，产生相应的鏻正离子B以及4DPAIPN自由基负离子。随后亲核试剂苯甲酸锂对鏻阳离子B进行Arbuzov型的去甲基化，得到次膦酰化产物，同时生成苯甲酸甲酯，4DPAIPN自由基负离子则进入下一个催化循环。因此，DIPEA在该反应中只充当了引发剂的作用。这也解释了为什么只需要催化量的DIPEA。另一方面，使用苯甲酸阴离子而不是溴离子进行脱甲基反应，抑制了溴甲烷的产生，从而阻止了芳基亚膦酸二酯的链式重排反应。

图4. 可能的反应机理

总结与展望：

综上所述，该工作为难以进行的亲核取代反应提供了一个自由基的解决方案，彰显了自由基反应的独特魅力。只需添加催化量的光敏剂和三级胺（DIPEA）以及廉价易得的苯甲酸锂，各种烷基溴化物和碘化物的脱卤次膦酰化反应即可在室温下高效进行。该反应不仅适用于一级、二级甚至三级烷基卤化物，且表现出优秀的官能团兼容性，能够对复杂分子进行后期修饰。这种策略具有操作简便、反应条件温和且不使用过渡金属，底物适用范围广等优点，有望在具生物活性的次膦酸类化合物的合成中获得广泛应用。

该研究成果发表在CCS Chemistry，文章的通讯作者为李超忠研究员，第一作者为博士研究生柴林香，博士研究生程雨露和朱林副研究员也参与了该项目研究。该工作得到了中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金、中国科学院以及上海市科学技术委员会的大力支持。

文章详情：

A Radical Solution to Nucleophilic Substitution: Photocatalyzed Phosphinylation of Alkyl Halides at Room Temperature

Linxiang Chai, Yulu Cheng, Lin Zhu and Chaozhong Li*

Cite This: CCS Chem. 2024, Just Published. DOI: 10.31635/ccschem.024.202404368

文章链接：https://doi.org/10.31635/ccschem.024.202404368

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原标题：《CCS Chemistry | 上海有机所李超忠： 亲核取代的自由基策略实现室温下光催化卤代烷烃的次膦酰化反应》

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