Cell Rep：少突胶质细胞引风霜！浙大徐贞仲团队揭示少突胶质细胞炎症关键通路

帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，由于其发病机制不清治疗颇具难度。近期研究发现，少突胶质细胞与帕金森病进展之间存在显著关联，但少突胶质细胞如何调控帕金森病的发病机制仍不明确。

基于此，2025年2月4日浙江大学医学院附属第一医院麻醉科徐贞仲研究团队在Cell Reports杂志发表了“Oligodendrocytes drive neuroinflammation and neurodegeneration in Parkinson’s disease via the prosaposin-GPR37-IL-6 axis”揭示了少突胶质细胞通过PSAP-GPR37-IL-6轴，在帕金森病中引发神经炎症和神经退行性变。

作者发现黑质少突胶质细胞中G蛋白偶联受体37（GPR37）表达上调，且帕金森病小鼠体内鞘脂激活蛋白原（PSAP）的分泌增加。释放的PSAP可通过GPR37依赖的途径诱导少突胶质细胞中白细胞介素（IL）-6表达上调并分泌，进而加剧神经炎症、多巴胺能神经元变性以及行为缺陷。少突胶质细胞中GPR37缺失可在多种帕金森病模型中预防神经退行性变。最后，在帕金森病患者中也观察到了PSAP - GPR37 - IL - 6轴的特征。因此，研究结果表明，多巴胺能神经元通过分泌的PSAP与少突胶质细胞相互作用，同时确定了PSAP-GPR37- IL-6轴是帕金森病发病机制的驱动因素，也是一个潜在的治疗靶点，或许能够减缓帕金森病患者的病情进展。

图一 GPR37特异性地在少突胶质细胞中表达，且在帕金森病模型的SNpc上调

为了探究GPR37在中脑黑质致密部（SNpc）的表达模式，作者首先采用原位杂交技术在Plp1-Cre/ER;Ai14少突胶质细胞报告基因小鼠的SNpc中探测Gpr37 mRNA。Gpr37在tdTomato阳性的少突胶质细胞中特异性表达，而在酪氨酸羟化酶（TH，一种多巴胺能神经元标志物）阳性的多巴胺能神经元中不表达。还利用Gpr37 - LacZ报告基因小鼠（其Gpr37基因座中含有细菌β -半乳糖苷酶（β - gal）报告基因）来评估Gpr37 mRNA在SNpc中的表达情况。发现表达Gpr37的细胞核（由β - gal标记）主要出现在腺瘤性结肠息肉病蛋白（APC）阳性的少突胶质细胞中，并且未发现β - gal标记的细胞核与TH、Iba1或GFAP共定位。为了探究GPR37在PD发展中的潜在作用，作者评估了Gpr37 mRNA在6 - 羟基多巴胺（6-OHDA）中毒诱导的PD小鼠、人A53T α - 突触核蛋白转基因PD小鼠以及腺相关病毒介导的hA53T - αSyn过表达PD小鼠的SNpc中的表达情况。6 - OHDA注射1周后，SNpc中的Gpr37 mRNA明显增加。同样，在A53T转基因小鼠和AAV - αSyn注射的PD小鼠中，尤其是在早期，Gpr37 mRNA也上调。此外，在hA53T转基因小鼠和AAV - αSyn注射的PD小鼠的SNpc中，Gpr37 mRNA仍局限于Plp1阳性的少突胶质细胞中。这些结果表明，GPR37在少突胶质细胞中选择性表达，并且在PD模型的SNpc中显著上调。

图二 PSAP在多巴胺能神经元中富集，PSAP缺失可缓解PD相关的神经退行性病变

作者进一步探究PSAP对PD进展的潜在影响。发现PSAP在中脑黑质致密部（SNpc）的TH阳性多巴胺能神经元中选择性富集。此外，在注射6-OHDA的帕金森病小鼠的脑脊液中，PSAP蛋白水平明显升高。为了研究PSAP在帕金森病发展中的作用，作者通过将PSAPfl/fl小鼠（野生型，WT）与TH - Cre小鼠杂交培育出PSAP条件性敲除（CKO）小鼠。与野生型小鼠相比，PSAP CKO小鼠的DA神经元中PSAP的表达基本消失。PSAP CKO小鼠的黑质DA神经元数量和纹状体DA纤维密度与野生型小鼠相当。PSAP CKO小鼠的运动功能和基础痛觉水平也表现正常。注射6 - OHDA后，PSAP CKO小鼠的DA神经元损失明显减少。与野生型小鼠相比，注射6 - OHDA的PSAP CKO小鼠对行为异常表现出显著的抗性。同样，PSAP CKO小鼠的病理性α - 突触核蛋白（αSyn）积累和DA神经元变性得到缓解。注射AAV - αSyn的PSAP CKO小鼠对运动障碍也表现出显著的抗性。为了进一步证实帕金森病相关的神经变性是否依赖于SNpc中PSAP的局部表达，通过立体定向将AAV - Cre - mCherry注射到PSAPfl/fl小鼠的SNpc中条件性敲除SNpc中的PSAP。PSAP cKO小鼠的SNpc中PSAP表达被有效消除。然而，PSAP cKO小鼠在基础运动功能或基础痛觉感受方面没有缺陷。重要的是，6 - OHDA诱导的DA神经元变性在PSAP cKO小鼠中基本被消除。此外，PSAP缺失的小鼠在伴随的行为缺陷方面有显著改善。这些结果表明PSAP主要在黑质的DA神经元中表达，且帕金森病相关的DA神经元变性依赖于PSAP。

图三 在帕金森病患者中观察到PSAP - GPR37 - IL - 6轴的特征

作者最后探究了研究结果对PD临床治疗是否具有转化应用的潜力。为了探寻GPR37在人类帕金森病中的潜在关联，利用了帕金森病患者死后SNpc的单细胞核糖核酸测序数据集。通过对特定细胞类型标记基因的聚类分析，识别出了SNpc内的七个不同细胞群，其中包括少突胶质细胞和多巴胺能神经元。发现在帕金森病患者和健康对照者的SNpc中，GPR37都特异性地在少突胶质细胞中表达。帕金森病患者SNpc内少突胶质细胞中的GPR37表达显著升高。此外，在另一组独立的帕金森病患者队列中，GPR37的表达水平也显著增加。这些发现表明，少突胶质细胞中的GPR37与人类帕金森病可能存在潜在联系。此外，在人类脑切片中，PSAP mRNA在DA神经元中富集，并且帕金森病患者脑脊液中的PSAP蛋白显著增加。随后，通过酶联免疫吸附测定（ELISA）比较了脑脊液样本中的白细胞介素 - 6（IL - 6）水平，发现与对照组相比，帕金森病患者脑脊液中的IL - 6蛋白明显升高。还发现散发性帕金森病患者SNpc中gp130 mRNA的表达显著增加。此外，在帕金森病患者的SNpc切片中检测到了小胶质细胞和星形胶质细胞的异常激活。因此，作者证实了PSAP和GPR37在人类死后SNpc中的表达，以及帕金森病患者脑脊液中PSAP和IL - 6水平的升高，这表明PSAP - GPR37 - IL - 6信号轴与帕金森病的临床表现可能存在潜在关联。

总结

少突胶质细胞通过PSAP-GPR37-IL-6 信号轴驱动类似帕金森病的神经退化。在帕金森病小鼠中，GPR37 在少突胶质细胞中上调，且PSAP的分泌增加。释放的PSAP可以通过 GPR37 信号诱导少突胶质细胞中 IL-6 的上调和分泌，从而增强神经炎症、导致多巴胺神经元退化及行为缺陷。多巴胺能神经元通过分泌PSAP与少突胶质细胞相互作用，PSAP- GPR37 - IL - 6轴驱动PD发病，有望成为减缓PD进展的潜在治疗靶点。

图四 全文摘要总结

文章来源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115266

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