中科大魏海明教授团队揭示干扰素刺激基因RSAD2在系统性红斑狼疮相关妊娠疾病中的致病作用

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2025年2月20日，中国科学技术大学生命科学与医学部/免疫应答与免疫治疗全国重点实验室魏海明教授团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Reports Medicine发表题为“RSAD2: a pathogenic interferon-stimulated gene at the maternal-fetal interface of patients with systemic lupus erythematosus” 的研究论文。该研究通过构建一型干扰素(Type I interferon, IFN-I)过度应答相关妊娠疾病小鼠模型，首次揭示了系统性红斑狼疮（System lupus erythematosus, SLE）等妊娠疾病中“致病性干扰素刺激基因”介导不良妊娠结局(Abnormal pregnancy outcomes, APOs)的发生机制。该研究阐述了妊娠相关疾病进程中复杂的免疫学机制，为治疗SLE等自身免疫性妊娠疾病提供了新思路。

自身免疫性疾病或病毒感染患者的妊娠异常，通常与IFN-I信号持续和过度激活密切相关。而SLE是一种以过度产生IFN-I（尤其是IFN-α）为特征的慢性自身免疫性疾病。根据 2023 年一项包括 112 项研究的系统评价和建模研究结果，波兰、美国、巴巴多斯和中国的 SLE 发病率最高。SLE发病具有显著的性别偏好性，在女性和男性中的发病比例大约是7-9比1。而SLE在女性中的发病年龄主要在25-45岁之间,因此主要影响育龄期女性。随着SLE临床诊治水平的提升，患者存活率显著升高，婚嫁和生育成为SLE患者的强烈需求。研究表明，IFN-α通过与细胞表面的干扰素受体IFNAR1/IFNAR2结合，刺激胞内数百个干扰素刺激基因（Interferon stimulated genes，ISGs）上调表达，并能激活各种免疫细胞，加剧疾病的发生和发展。妊娠包含多个发育阶段，包括胚胎植入、胎儿生长和分娩发动等，每个阶段都有其独特的免疫学特点。IFN-I应答以及下游一些“保护性干扰素刺激基因”对于妊娠早期囊胚植入、滋养层细胞的转化侵袭以及妊娠期造血干细胞（HSC）分化和红细胞生成至关重要。但是，也有一部分干扰素刺激基因发挥致病作用，迫切需要识别关键“致病性 ISGs”来提高妊娠期间 IFN-I 相关并发症治疗的精准性。因此，关注母胎界面保护性和致病性ISGs，探究关键“致病性ISGs”导致不良妊娠结局的机制，并开发靶向这一机制的潜在治疗方法，具有重要意义。

近日，中国科学技术大学生命科学与医学部/免疫应答与免疫治疗全国重点实验室魏海明教授团队研究了SLE妊娠疾病中IFN-I介导不良妊娠结局的发生机制，发现关键“致病性ISG” ——RSAD2是潜在的治疗靶点。RSAD2可以重塑母胎界面脂质代谢，诱导母胎界面过度的脂质堆积，损伤胎盘血管生成并最终导致妊娠异常，靶向RSAD2的小分子抑制剂治疗可以缓解这些现象。研究结果全文在Cell Reports Medicine发表。

魏海明教授团队多年来一直致力于解析母胎界面免疫应答的生理和病理作用。在这项研究中，团队利用已建立的母胎界面类器官和构建IFN-I过度应答的小鼠妊娠模型，揭示了“致病性ISG” ——RSAD2上调表达，导致母胎界面脂质过度积累，诱发胎盘血管损伤并最终引发APOs（包括胚胎丢失和宫内生长受限）。并且在自发SLE妊娠小鼠和SLE妊娠患者中验证这一现象同样存在。靶向RSAD2的抑制剂LCA可以缓解胎盘脂质堆积和血管损伤，并改善诱导和自发SLE小鼠模型的妊娠结局。该研究关注和区分母胎界面“保护性ISGs”和“致病性ISGs”，强调识别关键“致病性ISGs”是治疗IFN-I持续过度应答的妊娠疾病的关键所在。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请魏海明教授进行了专访,请他为大家进一步详细解读。

CellPress：

近年来IFN-I应答在妊娠疾病中的研究现状如何？

魏海明教授：

一直以来，IFN-I信号的过度激活被认为是导致SLE患者不良妊娠结局发生的高危因素，但其背后的机制研究并不十分清楚。之前的研究报道，寨卡病毒感染所激活的IFN-I过度应答（以IFN-β为主）是驱动胚胎丢失的关键原因，而不是病毒复制本身。进一步研究发现干扰素诱导的跨膜蛋白IFITMs，通过抑制合胞体滋养层细融合这一胎盘发育的关键步骤，最终导致胚胎丢失。这些研究表明，在病毒感染或者IFN-I相关的自身免疫性疾病中，IFN-I信号的过度应答以及激活下游“致病性ISGs”，可能是导致这类妊娠并发症的关键因素。但是，母胎界面表达的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白偶联雌激素受体 1（GPER1）通过抑制病毒感染过程中IFN-I信号的应答来保护胎儿的健康，表明妊娠期母胎界面IFN-I信号的精密调控对于促进成功妊娠来说至关重要。越来越多的研究发现，妊娠期母胎界面基础水平的IFN-I信号能够促进胚胎植入，滋养层细胞转化和入侵，以及妊娠期造血干细胞分化和红细胞生成，证明母胎界面存在“保护性ISGs”促进健康妊娠。这迫切需要我们对SLE等IFN-I过度应答相关妊娠疾病中的“保护性ISGs”和“致病性ISGs”进行区分，并且通过识别和靶向关键“致病性ISG”来缓解异常妊娠和保护母婴健康。

CellPress：

本项研究有哪些亮点？

魏海明教授：

本研究在IFN-I信号过度应答的小鼠模型、诱导和自发SLE的小鼠妊娠模型以及SLE妊娠患者中，证明母胎界面存在 “致病性ISG”RSAD2。RSAD2通过重塑母胎界面脂质代谢造成胎盘脂滴过度积累和血管损伤，并最终诱导胎儿不良妊娠结局的发生。靶向RSAD2的小分子化合物LCA可以缓解胎盘脂质积累和血管损伤，并改善妊娠结局。

CellPress：

基于目前的研究还有哪些值得探讨的方向？

魏海明教授：

IFN-I信号下游有数百个ISGs，它们被认为主要发挥抗病毒和调节IFN-I信号的作用。然而，这些基因在病毒和细菌感染以及其他IFN-I病（Type I Interferonopathy）病理发生过程中究竟扮演何种角色还不清楚，需要更多的研究帮助我们区分“保护性ISGs”和“致病性ISGs”。这些基因可能在病毒感染过程中被病毒所劫持从而损伤宿主的免疫反应，以及诱导过度的炎症应答从而导致组织损伤。目前，一种针对 IFNAR1的人类单克隆抗体阿尼鲁单抗（Anifroluma）能够有效抑制IFN-I信号，已被研究用于治疗SLE。临床试验显示，接受阿尼洛单抗治疗的患者疗效良好。然而，接受这一抗体治疗的患者带状疱疹和支气管炎的发病率明显高于安慰剂组，发生严重感染的风险明显增高，有时甚至是致命感染。在评估阿尼单抗长期安全性的试验中，与安慰剂相比，COVID 相关不良事件（包括无症状感染）的发生率更高。这些临床结果也提示我们识别关键“致病性ISGs”，保留“保护性 ISGs”，可为精确治疗系统性红斑狼疮等IFN-I相关疾病提供一种新的思路。

论文作者介绍

魏海明，中国科学技术大学生命科学与医学部教授、博士生导师；中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员，中国免疫学会生殖免疫专业委员会副主任委员。主要从事天然免疫和肿瘤免疫研究，以通讯作者在Nature Immunology，Immunity，Cell Metabolism，Science Translational Medicine，Cell Reports Medicine，Nat Commun，PNAS, Blood, STTT，JHO，NSR等重要学术刊物发表论文80余篇，2008年获国家自然科学二等奖（第二位），2016年获安徽省自然科学一等奖（第二位），2020年获全国抗击新冠肺炎疫情先进个人，2021年获国家卫健委“吴杨奖”，2022年获教育部“全国高校黄大年式教师团队”负责人，2024年获安徽省科技进步一等奖（第一位）。

实验室链接：https://biomed.ustc.edu.cn/2023/0530/c31898a604020/page.htm

其他作者：本文的第一作者是中国科学技术大学博士研究生丁小雨，本篇文章的通讯作者还包括周永刚副教授，傅斌清教授。感谢上海交通大学仁济医院沈南教授惠赠自发SLE小鼠模型，复旦大学丁琛教授提供蛋白质谱分析。感谢中国科学技术大学田志刚教授在科学问题上的重要指导。本文的共同作者包括邱晓风博士、徐秀秀博士、胡芯钰博士、秦敬坤博士，陈玉兰博士，张敏博士，柯杰奇博士，刘振邦博士和周颖博士。

▌论文标题：

RSAD2: a pathogenic interferon-stimulated gene at the maternal-fetal interface of patients with systemic lupus erythematosus

▌论文网址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379125000473

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.101974

原标题：《中科大魏海明教授团队揭示干扰素刺激基因RSAD2在系统性红斑狼疮相关妊娠疾病中的致病作用 | Cell Press对话科学家》

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