Cell子刊：潘登/曾泽贤团队揭示免疫突触介导的肿瘤免疫逃逸机制，开发靶向治疗新策略

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）和自然杀伤（NK）细胞是免疫系统的关键效应细胞，在消除肿瘤细胞中发挥核心作用。CTL 的激活主要是由 T 细胞受体（TCR）与肿瘤细胞上的主要组织相容性复合体（MHC）-肽复合物的相互作用驱动的。同样，NK 细胞的激活是由主要的 NK 激活受体（包括 B7-H6 和 NKG2D）驱动的。

然而，肿瘤发展了多种内在机制来逃避 CTL 和 NK 细胞的识别和杀伤，使肿瘤在CTL 和 NK 细胞存在的情况下持续生长。因此，开发克服这些免疫逃逸机制的策略对于癌症免疫治疗的成功至关重要。

细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）与肿瘤细胞之间免疫突触（immune synapses，IS）的形成对有效清除肿瘤至关重要。然而，免疫突触在免疫逃避和对免疫检查点阻断（ICB）疗法的抵抗中的作用尚不清楚。

2025 年 2 月 24 日，清华大学基础医学院潘登和北京大学定量生物学中心、北大-清华生命科学联合中心曾泽贤等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Potentiating anti-tumor immunity by re-engaging immune synapse molecules 的研究论文。

该研究揭示了免疫突触介导的免疫逃逸机制及其关键分子 ICAM-1 的调控方式，通过重新激活免疫突触相关信号，LFA-1 接合器有望为肿瘤免疫治疗开辟新道路。

ICAM-1 是激活 T 细胞和 NK 细胞的 LFA-1 信号通路的关键免疫突触分子，在癌症中经常低水平表达。ICAM-1 的缺失导致 T 细胞和 NK 细胞介导的抗肿瘤免疫显著耐药。

利用 CRISPR 筛选，研究团队发现，ICAM-1 受涉及 UHRF1 和 DNMT1 的 DNA 甲基化通路的表观遗传调控。

在上述发现的基础上，研究团队设计了一种基于抗体的治疗药物——LFA-1接合器（LFA-1 engager），通过重组 LFA-1 信号通路来增强 T 细胞介导的抗肿瘤免疫。在 ICAM-1 缺陷肿瘤的小鼠模型中，LFA-1接合器治疗显著增强了免疫介导的细胞毒性作用，增强了抗肿瘤免疫，并与免疫检查点阻断（ICB）疗法发挥协同作用。

该研究的亮点：

ICAM-1 缺失导致肿瘤对 T 细胞和 NK 细胞介导的杀伤产生耐药性；

UHRF1/DNMT1 介导的 DNA 甲基化可抑制肿瘤细胞表达 ICAM-1；

LFA-1 接合器恢复 ICAM-1 信号通路并增强 T 细胞的毒性作用；

LFA-1 接合器增强抗肿瘤免疫并与 ICB 疗法发挥协同作用。

总的来说，这项研究不仅揭示了免疫突触介导的免疫逃逸机制及其关键分子 ICAM-1 的调控方式，还为基于 ICAM-1 的肿瘤免疫治疗提供了新思路和重要实验依据。通过重新激活免疫突触相关信号，LFA-1 接合器有望为肿瘤免疫治疗开辟新道路。

清华大学基础医学院博士生周心迪为论文第一作者。清华大学基础医学院潘登和北京大学定量生物学中心、北大-清华生命科学联合中心曾泽贤为论文共同通讯作者。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00048-5

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