ACAN基因突变病例分享

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病例简介

安安（化名）出生后不久，父母就发现她比同龄儿矮，6月龄的时候就诊外院，当时身高60cm，位于同地区同年龄女童身高P3 (身高＜P3可诊断矮小症) 水平以下（P3=62.5cm）。当时觉得孩子年龄还小，想着先观察看看。安安4岁3月时，身高95cm，仍位于同性别同年龄女童身高P3以下水平（4岁，P3=95.8cm）。于是，为了能明确病因，家长带着孩子前来上海儿童医学中心就诊。

细心的医生经过问诊发现，安安的父亲身高160cm，符合成年男性矮小症诊断。安安完善了骨龄检查，发现她的骨龄并没有小于实际年龄，反而大于实际年龄1-2岁；同时还发现孩子的胰岛素样生长因子（IGF-1）水平明显偏低（＜-2SD）。因此，建议进一步完善了其它矮小症相关的评估，生长激素激发试验提示生长激素峰值在7.72ng/mL，属于部分性生长激素缺乏症；基因检测结果显示：ACAN基因(NM_013227.3)存在“错义变异c.609G>C，p.Trp203Cys（杂合），属于“不确定致病意义”变异，而该变异是由安安的父亲携带的。因此，安安被诊断为“生长激素缺乏症、ACAN基因突变”。综合安安的评估结果，为了改善身高，医生建议安安进行生长激素治疗，并定期复查至今。经过治疗，安娜的身高水平有了明显的改善，由一开始的小于P3，到现在的接近同年龄女孩身高的平均水平（P50左右）。

图1 安安身高治疗随访曲线

02

基因概述

ACAN基因位于染色体 15q26.1 上，具有 19 个外显子。ACAN 基因编码的聚集蛋白聚糖(Aggrecan)是生长板、关节软骨和椎间盘软骨细胞外基质的主要成分，是调节生长板发育的重要基因。

图2 聚集蛋白聚糖结构示意图1

在Aggrecan缺失的小鼠中，生长板没有基质，软骨细胞组织和分化异常重要的生长板调节基因如COL10A1、S0X9和IHH的表达也受到影响。因此ACAN结构或功能的改变可显著影响生长板软骨的发育，严重影响身高的线性生长。

ACAN基因致病性变异可导致较广泛的临床表型谱，纯合或复合杂合突变导致蛋白聚糖型脊柱骨骺干骺端发育不良，杂合突变可导致Kimberley型脊柱骨骺发育不良(spondyloepiphyseal dysplasia Kimberley，SEDK)、家族剥脱性骨软骨炎(osteochondritis dissecans，OD)和矮小症，伴或不伴轻微的骨骼发育不良及骨龄大于实际年龄。患者临床表型差异较大，但大多与显著的矮身材及家族性矮小(familial short stature，FSS)相关，本病例中安安的情况则符合该种情况。

03

小结

矮小并不一定就意味着晚长，建议有骨龄提前和至少两种临床特征的儿童可以考虑完善ACAN基因测序，以尽量明确分子诊断。若考虑存在ACAN基因突变所导致矮小症，基因重组人生长激素（rhGH）治疗能短期有效改善孩子的身高，越早期的治疗身高获益更显著。本病例中，安安通过rhGH治疗，身高水平得到明显改善。长期疗效仍需进一步随访观察。此外，如有关节痛或腰痛等情况需及时骨科随诊。

撰写 许光伟

审核 陈瑶

参考文献：

1 Roughley PJ, Mort JS. The role of aggrecan in normal and osteoarthritic cartilage. J Exp Orthop. 2014 Dec;1(1):8. doi: 10.1186/s40634-014-0008-7. Epub 2014 Jul 16. PMID: 26914753; PMCID: PMC4648834.

2 Watanabe H, Yamada Y. Chondrodysplasia of gene knockout mice for aggrecan and link protein. Glycoconj J. 2002;19(4-5):269-273. doi:10.1023/A:1025344332099

3 Stattin EL, Tegner Y, Domellöf M, Dahl N. Familial osteochondritis dissecans associated with early osteoarthritis and disproportionate short stature. Osteoarthritis Cartilage. 2008 Aug;16(8):890-6. doi: 10.1016/j.joca.2007.11.009. Epub 2008 Jan 15. PMID: 18226555.

4 Sun J, Jiang L, Liu G, Ma C, Zheng J, Niu L. Evaluation of Growth Hormone Therapy in Seven Chinese Children With Familial Short Stature Caused by Novel ACAN Variants. Front Pediatr. 2022;10:819074. Published 2022 Mar 7. doi:10.3389/fped.2022.819074

原标题：《【病例分享】ACAN基因突变病例分享》

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