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房静远教授团队发现他汀类药物抗肿瘤作用的增敏靶点

2025-03-29 15:43

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

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原创 Cell Press CellPress细胞科学

医学

Medicine

2025年3月27日，上海交通大学医学院附属仁济医院房静远教授团队在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports Medicine发表了题为“Screening of patient-derived organoids identifies mitophagy as a cell-intrinsic vulnerability in colorectal cancer during statin treatment”的研究。该研究通过构建人源肿瘤类器官模型PDO（patient-derived organoid）来源的异种移植模型（PDO-derived xenograft，PDOX）以及AOM-DSS诱导的原位结直肠癌模型，揭示了他汀类药物对结直肠肿瘤细胞的杀伤作用及肿瘤细胞的应答机制。研究结果解释了结直肠癌患者在使用他汀类药物后生存获益的差异，并提出联用氯喹可增强他汀类药物的抗肿瘤效应。

结直肠癌是全球第二大癌症相关死亡原因。他汀类药物是一类经FDA批准的HMG-CoA还原酶抑制剂，广泛用于治疗高胆固醇血症。大量流行病学研究表明，他汀类药物的使用与结直肠癌患者生存期的改善相关。然而，生存获益程度在不同人群中存在差异，这既反映了癌症的异质性，也反映了他汀类药物抗肿瘤作用机制的复杂性。深入研究这些机制有助于优化他汀类药物的治疗潜力，并将其益处扩展至更广泛的患者群体。

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院房静远教授团队研究了他汀类药物对结直肠癌肿瘤细胞的杀伤机制，发现线粒体是他汀类药物发挥抗肿瘤作用的关键靶点之一。在他汀类药物损伤线粒体后，肿瘤细胞诱导线粒体自噬去除受损线粒体，削弱了他汀类药物的抗肿瘤作用。研究表明抑制线粒体自噬可以增强他汀类药物的抗肿瘤效果。研究结果已在Cell Reports Medicine发表。

在这项研究中，房静远教授团队利用PDO模型深入探究了他汀类药物对结直肠癌细胞的影响。结合转录组学分析和功能实验，研究发现他汀类药物可降低结直肠癌细胞线粒体膜电位，抑制三羧酸循环和线粒体呼吸，促进活性氧过量累积，从而诱导肿瘤细胞凋亡。然而，肿瘤细胞通过上调线粒体自噬通路的关键分子，诱导线粒体自噬，从而缓解他汀类药物所致的损伤。临床队列分析进一步证实，线粒体自噬的激活可降低他汀类药物的生存获益。在结直肠癌PDO模型中，线粒体自噬抑制剂氯喹与阿托伐他汀联合应用展现出协同杀伤作用。值得注意的是，在体内PDOX模型和AOM-DSS小鼠原位肿瘤模型中，抑制线粒体自噬同样可显著增强阿托伐他汀的抗肿瘤作用。该研究表明，线粒体自噬可作为提高他汀类药物抗肿瘤效能的增敏靶点，通过氯喹抑制线粒体自噬可有效增强他汀类药物的抗肿瘤效果。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请论文作者房静远教授进行了专访，为大家做进一步的深入解读。

CellPress：

您在传统药物与结直肠癌的关系上有何心得？

房静远教授：

关于传统药物与结直肠癌的关系，我们课题组主要关注两个方面：一是传统药物在结直肠癌的一级预防作用。我们在国际上首次提出，叶酸可以减少腺瘤的初次发生；率先提出小檗碱（黄连素）能减少腺瘤摘除后再发，尤其对高危进展性腺瘤的防治效果更好；此外，我们发现他汀类药物能阻断结直肠腺瘤摘除后复发。二是传统药物阻止肿瘤进展，改善患者预后。我们首次提出，具核梭杆菌丰度高的患者化疗效果差，其原因在于具核梭杆菌促进肿瘤细胞自噬，逃脱化疗药物的杀伤作用，联用传统药物氯喹可增敏化疗疗效。在本研究中，我们发现他汀类药物能损伤肿瘤细胞的线粒体，促进肿瘤细胞凋亡，但肿瘤细胞通过诱导线粒体自噬来缓解这种损伤。联用氯喹可进一步增强他汀类药物的抗肿瘤作用。传统药物具有较高的安全性、低廉的价格和便于管理的特点，是非常合适的一级预防药物选择，也可以作为结直肠癌的辅助治疗，改善患者预后。我们希望通过在这一领域的研究，带来更多潜在的结直肠癌防治靶点。

CellPress：

您如何理解线粒体在结直肠癌中的作用？

房静远教授：

线粒体是负责能量合成和信号转导的重要细胞器，在肿瘤的发生和发展中发挥关键作用。肿瘤领域著名的“Warburg效应”指出，大多数肿瘤细胞使用有氧糖酵解产生能量。但随着科学发展，大家认识到许多肿瘤细胞同时也利用线粒体呼吸。此外，线粒体还积极参与氧化还原平衡、信号转导和生物合成代谢，这些过程对于肿瘤生长都至关重要。已有研究表明，敲低线粒体转录因子TFAM可抑制结直肠癌小鼠模型中的肿瘤发展。在本研究中，我们证明了他汀类药物破坏线粒体正常功能，促进活性氧过量累积，进而抑制肿瘤生长。为了应对他汀类药物引起的线粒体应激，肿瘤细胞会诱导线粒体自噬以清除受损的线粒体。线粒体自噬作为一种保护性反应使肿瘤细胞能够耐受治疗压力，并被许多研究证明与治疗耐药性相关。我们的研究表明，这种内在的促生存机制在他汀类药物的耐药性中也起着重要的作用，这有助于解释流行病学研究中治疗反应的差异。因此，我们认为，针对线粒体的靶点开发是一个非常有前景的抗肿瘤策略。

CellPress：

您认为本项研究有哪些亮点？

房静远教授：

随着肿瘤治疗新药和新治疗方案的不断发展，肿瘤患者的生存期已显著延长，肿瘤治疗成为当前研究的热点之一。FDA批准的氯喹在临床上用于治疗疟疾、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，其良好的安全性使得它成为自噬抑制剂的研究热点。近年来，许多流行病学研究显示，他汀类药物的使用与更低的结直肠癌发病率和死亡率相关。我们的研究发现，氯喹可以作为辅剂，增强他汀类药物的抗肿瘤效果，这是本研究的一个亮点。另一个亮点是我们运用了PDO和PDOX模型。传统上，研究者常常使用永生的肿瘤细胞系来研究肿瘤细胞特性及治疗效果。然而，许多基于细胞系的药物开发失败率较高，原因在于细胞系难以准确模拟原始肿瘤的复杂性。PDO模型能够更好地再现肿瘤的结构和分子多样性。因此，PDO模型表现出与患者反应高度一致的药物敏感性，使其成为个性化药物筛选的理想工具，并已开始在临床中应用。

CellPress：

基于这项研究，后续还有哪些值得深入探讨及研究的方向？

房静远教授：

我们的研究阐释了线粒体自噬是肿瘤细胞应对他汀类药物治疗的一个促生存应答机制，并发现通过靶向线粒体自噬可以增强他汀类药物的抗肿瘤作用。但我们并未系统性地探索他汀类药物诱导线粒体功能障碍的具体分子机制，这部分值得进一步研究。此外，当前研究中的PDO来自II期和III期结直肠癌患者，未来可以考虑加入不同分期患者的PDO，以更全面了解这种治疗方法的适用性和有效性。

作者介绍

房静远

教授

博士，上海交通大学讲席教授，上海交大医学院二级教授和博导，附属仁济医院主任医师、消化病中心主任、上海市消化疾病研究所长、上海交通大学医学院消化科学院院长。中华医学会消化病学分会候任主任委员、亚太胃肠病学会理事。中国医学科学院学部委员、国家杰出青年基金获得者、教育部“长江学者”特聘教授、国家自然科学基金委创新研究群体带头人、科技部重点研发专项首席。第一完成人获两项国家科技进步二等奖。长期从事胃肠癌研究及其癌前疾病诊治的工作，首先证实通过分析肠菌判断大肠癌术后化疗效果与预后，率先证明叶酸、小檗碱及他汀等传统药物具有预防胃肠癌的作用。以独立通讯作者或最后一位通讯作者在Cell, Cell Metab, Nat Microbiol（2篇）, Cell Host Microbe（2篇）, Lancet Oncol, Lancet GH, Cancer Discovery, Gastroenterology, Gut等期刊发表论文超190篇，研究成果被多家国际权威期刊专题评述，是爱思唯尔和科睿维安高被引学者。

陈慧敏

研究员

博士，副主任医师，研究员，博士生导师，上海市消化疾病研究所副所长兼仁济医院消化内镜中心副主任，负责国家自然科学基金4项（青B，面上2项，青年1项）。为中华医学科技进步二等奖、教育部高校科学进步一等奖及上海市科技进步一等奖的主要完成人之一。获上海市东方英才青年、上海市启明星、上海市卫健委“医苑新星”等人才计划。从事肠道微生态紊乱参与肠道疾病发生发展的机制研究。以第一或通讯作者（含共同）在N Engl J Med, Gastroenterology, Mol Cancer, Am J Gastroenterol等期刊发表论文30篇。