eLife | 高温天气为何让人暴躁？香港中文大学柯亚团队揭示POA-pPVT通路介导慢性热应激情绪

在全球气候变暖的背景下，以长时间异常炎热天气为特征的热浪变得更加频繁和强烈。许多研究建立了热浪和身体健康受损之间的相关性，导致死亡率增加，此外，温度升高会引发愤怒、压力、攻击性和抑郁情绪，从而影响心理健康。

2025年4月9日，香港中文大学柯亚教授及其团队在eLife上发表题为《Repeated activation of preoptic area recipient neurons in posterior paraventricular nucleus mediates chronic heat-induced negative emotional valence and hyperarousal states》的论文，研究证明，长期暴露于高温环境会导致小鼠出现负面情绪价值和过度警觉状态，但不会导致抑郁样行为。作者发现，下丘脑 POA 接收器 pPVT 神经元在丘脑中介导了这种情绪状态的变化，其机制是通过在应激条件下增加基线活动和兴奋性来实现的，这归因于 POA 到 pPVT 通路的反复激活调节了突触前和突触后过程，从而导致它们的长期变化。

01、慢性高温会导致小鼠出现负面情绪倾向和过度兴奋状态

长期暴露于高温环境（38±2°C，每日90分钟，持续21天）导致C57BL/6小鼠出现显著的生理和行为异常。尽管体温未出现异常，但小鼠体重增长减缓，食物摄入减少。行为测试显示，热暴露小鼠应激水平升高，表现为高架十字迷宫开放臂停留时间缩短、社交能力下降（三室测试中对陌生小鼠探索兴趣降低）及雌性互动减少。此外，其攻击性增强，表现为攻击潜伏期缩短且持续时间延长。热暴露小鼠还表现出过度警觉，声学惊吓反应（ASR）显著增强，105分贝刺激后身体波动幅度更大，但未伴随过度活动。这些结果表明，长期暴露于高温环境中会引发小鼠体内应激反应增强以及兴奋度上升。

02、下丘脑POA对pPVT投射的参与作用

作者通过c-Fos染色发现，急性热暴露（90分钟）显著激活了POA（体温调节中枢）和pPVT神经元。利用逆行狂犬病毒追踪，证实POA神经元直接投射至pPVT，且热暴露后POA中逆行标记神经元与c-Fos阳性神经元高度重叠，表明热激活的POA神经元调控pPVT。此外，顺行标记显示pPVT接收POA兴奋性输入并在热暴露时被强烈激活。作者的结果表明，大多数投射到 pPVT 的 POA 神经元是响应热处理的神经元，它们随后会通过施加兴奋性影响来招募其下游神经元在 pPVT 中发挥作用。

03、慢性热暴露期间POA受体pPVT神经元的活动变化

作者利用光纤钙成像技术监测 POA 投射至 pPVT 的神经元（POA→pPVT） 在慢性热暴露（21 天，每天 90 分钟）中的活动变化。结果显示，急性热暴露（第 1 天） 和 慢性热暴露（第 21 天） 均显著增加该通路的钙信号频率和幅度，但急性暴露后的活动增强是短暂的，而慢性暴露后的增强持续存在，表明长期热暴露导致该神经环路敏化。

为探究该通路的调控作用，作者使用光遗传学激活 POA→pPVT 环路，发现小鼠在实时位置偏好测试中回避蓝光刺激区，提示该环路激活诱导负面情绪状态。此外，激活该通路虽不影响体温或运动能力，但显著增加瞳孔扩张（反映唤醒水平升高），与慢性热暴露小鼠表现出的高警觉性一致。

综上所述，作者的结果表明，在慢性热暴露后，POA受体pPVT神经元表现出更高的活动水平。此外，POA到pPVT环路的激活与负面情绪状态和更高的唤醒水平相关。

04、POA受体阳性突触前神经元对于小鼠慢性热暴露所引发的负面情绪价值和过度警觉状态而言是充分且必要的

为了确认 POA 受体 pPVT 神经元的反复激活与小鼠的负面情绪和过度兴奋状态之间的直接关系，作者在 POA 内对 pPVT 中的 POA 兴奋性末梢进行了慢性激活。

结果显示，通过慢性光遗传学激活 POA→pPVT 通路，成功模拟了热暴露小鼠的负面情绪和过度警觉状态：焦虑增加（高架十字迷宫开放臂停留时间减少）；社交能力下降（三室测试中对陌生小鼠兴趣降低）；本能动机减弱（异性互动减少）；攻击性增强（攻击潜伏期缩短、持续时间延长）；过度警觉（声惊吓反应增强）。相反，光遗传学抑制 POA→pPVT 神经元（3分钟ON/OFF循环）完全阻断了慢性热暴露诱导的上述行为异常。这些发现进一步证实了 POA 受体 pPVT 神经元在介导慢性热暴露所引发的负面情绪和过度觉醒状态方面所起的关键作用。

05、长期处于激活状态的POA受体细胞中的pPVT神经元对压力情境表现出过度反应

为了进一步深入了解 POA 受体阳性神经元（pPVT 神经元）在应激相关行为中的作用，作者阐明了它们的钙活动与表明情绪转变和过度兴奋状态的特定行为之间的关系。

研究发现，慢性热暴露小鼠在高架十字迷宫测试中表现出典型的焦虑行为：开放臂停留时间和进入次数减少，并在迷宫中心频繁停顿后快速折返封闭臂。值得注意的是，这些小鼠倾向于以更快的奔跑速度（而非行走）返回封闭臂，且POA→pPVT神经元的钙信号在折返行为前显著增强，峰值幅度明显高于对照组，提示该通路直接调控焦虑相关的逃避行为。

此外，当热暴露小鼠被放回热箱环境时，表现出情境特异性的过度警觉：运动速度显著提升（400 mm/s），快速奔跑频率增加，且与POA→pPVT神经元钙活动高度同步。然而，在非热暴露关联环境中，其运动行为和神经元活动均无异常，表明该通路的过度激活特异性地关联于热应激相关的负面情绪和过度唤醒状态。

综上所述，作者的数据表明，长期热暴露后 POA 受体小鼠的 pPVT 神经元活动增强或过度活跃可能成为应对压力条件时表现出负面情绪和过度兴奋状态的行为的驱动力。

06、慢性热暴露后，pPVT神经元的前、后突触兴奋性增强，但其环路神经可塑性能力达到饱和状态

为了探究慢性热暴露后 POA 受体 pPVT 神经元活动增强的潜在机制，作者分别对暴露于室温、急性热和慢性热的小鼠所获得的 pPVT 神经元进行了体外切片记录。研究发现：急性与慢性热暴露均显著增加微小抑制性突触后电流（mIPSCs）的幅度，但频率无变化；仅慢性热暴露组表现出微小兴奋性突触后电流（mEPSCs）频率的显著增加，表明突触前谷氨酸能输入的选择性增强。慢性热暴露使pPVT神经元在30–70 pA电流刺激下动作电位发放数量增加，动作电位阈值（rheobase）降低，提示神经元膜兴奋性升高。这一变化可能由离子通道（如电压门控钠/钾通道）修饰或树突整合特性改变所致。通过光遗传学高频刺激（HFSopto）诱导POA→pPVT通路的长时程增强（LTP），发现对照组可成功诱发LTP，EPSC幅度持续增强≥30分钟，慢性热暴露组LTP诱导失效，提示该通路突触强度已在热暴露期间达到饱和。

综合来看，作者的研究结果表明，慢性热暴露后小鼠出现的行为变化可能源于 pPVT 神经元受到增强的兴奋性输入以及这些神经元膜兴奋性的增加。

总结

精神和行为障碍与长时间的炎热天气（如热浪期间）有关，但其潜在的神经回路机制仍知之甚少。后部室旁丘脑（pPVT）是情绪处理的枢纽，并接收来自下丘脑视前区（POA）的输入，后者是公认的体温调节中枢。本研究旨在探究慢性热暴露是否会导致 POA 接受者 pPVT 神经元的异常活动以及随后的情绪状态变化。通过设计一种模拟热浪条件的空气加热范式，并利用与情绪相关的行为测试、病毒束追踪、体内钙记录、光遗传学操作和电生理记录，作者发现3周的慢性热暴露导致小鼠出现负面的情绪价值和过度警觉状态。pPVT 神经元从 POA 接收单突触兴奋性和抑制性支配。这些神经元在慢性热暴露后表现出持续的神经活动增加，这对于慢性热诱导的情绪变化至关重要。

值得注意的是，这些神经元还容易表现出与应对压力情境时的焦虑反应相关的更强神经活动。此外，作者观察到在慢性热暴露后，POA-pPVT 兴奋通路出现了饱和的神经可塑性，这阻碍了进一步的增强作用。综合来看，POA 到 pPVT 通路的长期异常为在长时间的炎热天气（如热浪）中观察到的情绪和行为变化提供了一个神经生物学机制。

研究展望

这项重要的研究指出了间歇性高温暴露导致动机和情感行为发生负面变化的一种方式。这项工作极大地拓展了体温调节领域。数据包括大量的行为测试、热监测、电生理学、神经回路绘制以及操作干预等。有证据表明，在间歇性高温刺激下，下丘脑旁室的神经元会在三周内发生可塑性变化，这种变化会影响诸如社交互动和焦虑相关行为等行为输出。关于 POA-pPVT 通路与 PVT 的其他输入相比在控制观察到的效果方面的特异性方面的结论，还需要进一步验证。这项研究将对行为神经科学家、气候/环境生物学家以及临床前神经精神科医生具有研究价值。

原文链接：https://doi.org/10.7554/eLife.101302

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