世界帕金森病日|PD治疗新进展

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帕金森病（PD）是全球增长最快的神经系统疾病，然而，目前尚无任何治疗或干预措施能够改变疾病的进展，治疗仍以药物治疗为基础，辅以脑深部电刺激、康复等治疗缓解症状。 目前PD仍以左旋多巴药物治疗为基础，新的治疗方法也在积极推进中。主要以多巴胺为基础的药物、基因治疗、干细胞治疗、α-突触核蛋白为靶点的疗法、磁共振引导聚焦超声等方面展开。

1、多巴胺为基础的药物

在常用帕金森药物基础上逐渐优化左旋多巴的剂型和给药方式。

1）已经在国内新近获批药物包括如下三种：

奥匹卡朋（opicapone）是儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）的选择性和可逆抑制剂，属于新一代COMT抑制剂，与左旋多巴联用，可延长左旋多巴的疗效并减少运动波动。该药物于2016年在德国获批，2020年在美国获批。奥匹卡朋胶囊2024年11月，该药的上市申请已获我国国家药监局受理。

沙芬酰胺（Safinamide）是一种用于治疗帕金森病的新型药物，一种长效的选择性单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂，能够减少已分泌多巴胺的降解，帮助恢复大脑中的多巴胺浓度。此外，它还能阻断神经元上的电压依赖性钠离子通道，抑制谷氨酸的释放。沙芬酰胺（Safinamide）已正式在中国获批上市，用于与左旋多巴联合治疗帕金森病。能够改善运动和一些非运动（例如疼痛、情绪和睡眠）症状。

注射用罗替高汀微球：罗替高汀为非麦角类多巴胺D1/D2/D3受体激动剂，通过激活多巴胺受体改善运动症状，2024年7月获批上市，是全球首个长效缓释微球制剂，每周上臂三角肌皮下注射一次，减少药物浓度波动和患者用药频率。

2）国内尚需临床试验的药物：

帕金森病的治疗仍以左旋多巴为基础，逐渐优化左旋多巴的剂型和给药方式包括如下：

阿扑吗啡泵（如Apo-go泵）：通过皮下持续输注阿扑吗啡的多巴胺激动剂给药系统主要用于改善晚期患者的症状控制，该疗法已在欧洲上市。

左旋多巴-卡比多巴空肠输注系统：该系统通过胃造瘘术植入，持续向空肠输注药物，已在欧美获批。

左旋多巴前药（Prodopa）与卡比多巴前药皮下输注系统：通过微型泵装置（如Vyafuser）将前药组合持续输注至皮下组织，维持稳定的血药浓度。模拟生理性多巴胺释放模式，减少运动波动（如“开关现象”）。已在欧盟2024年获批用于晚期帕金森病患者的运动波动控制；2023年美国FDA批准上市。中国进入III期临床试验阶段。设备与药物成本较高（欧美年治疗费用约5-8万美元），可能限制普及。

除了改进现有药物的给药方法外，研究人员正在研究用于PD对症治疗的新药物。Tavapadon是一种选择性多巴胺D1/D5受体部分激动剂，通过选择性激活黑质纹状体通路上的D1/D5受体，调节多巴胺信号平衡，改善帕金森病患者的运动控制能力，同时避免传统多巴胺激动剂因过度刺激D2/D3受体引发的副作用（如冲动控制障碍、幻觉和嗜睡）。III期关键试验达到了其主要和次要终点。其核心特点包括能够精准作用于与运动功能相关的D1/D5受体，减少非靶向副作用。在药代动力学方面：半衰期长达24小时，支持每日一次口服，显著提升患者依从性。美司多巴胺（Mesdopetam）是一种新型多巴胺 D3 受体拮抗剂，具有抗运动障碍和抗精神病特性。2023 年公布的一项 IIb 期研究表明，该药物能显著减轻运动障碍，且不损害正常运动功能，其 “关” 期的明显缩短进一步证实了它的疗效。尚需要进一步临床试验。

2、基因治疗

帕金森病（Parkinson's disease, PD）的基因治疗是当前研究的热点之一，旨在通过纠正或补偿致病基因、调节神经通路或保护多巴胺能神经元来延缓疾病进展。目前靶向基因主要包括如下四类：

1）靶向多巴胺合成的基因治疗

常用基因：

AADC（芳香族L-氨基酸脱羧酶）：将左旋多巴转化为多巴胺。临床试验（如VY-AADC01）显示，通过腺相关病毒（AAV）递送AADC基因可改善运动症状，减少左旋多巴用量。

TH（酪氨酸羟化酶）和GCH1（GTP环化水解酶1）：促进多巴胺合成。早期试验（如ProSavin，使用慢病毒载体）效果有限，但新一代设计（如OXB-102）在优化中。

2）神经营养因子递送

关键基因：

GDNF（胶质细胞源性神经营养因子）和NEURTURIN（NRTN）：通过AAV或腺病毒递送至纹状体或黑质。尽管早期临床试验（如AAV2-NRTN）效果不一，但改进的递送方式和剂量仍在探索中（如REGENERATE-PD试验）。

CDNF（脑源性神经营养因子）：近期1/2期试验显示其安全性，可能通过抗炎和抗凋亡机制发挥作用。

3）α-突触核蛋白（α-synuclein）靶向治疗：

RNA干扰（RNAi）或反义寡核苷酸（ASO）：降低α-syn表达。如AAV载体递送shRNA靶向SNCA基因（编码α-syn），临床前研究显示潜力。CRISPR/Cas9基因编辑，主要针对PD突变基因比如Leucine-rich repeat kinase 2 LRRK2、SNCA、PARK2、PINK1等，尚在动物实验阶段，需解决脱靶和递送安全性问题。

4） 神经回路调节

GAD（谷氨酸脱羧酶）：通过AAV递送GAD基因（如AAV2-GAD）将兴奋性谷氨酸转化为抑制性GABA，改善运动症状（临床试验NCT00195143显示部分有效性）。光遗传学/化学遗传学：处于动物模型阶段，精准调控特定神经元活动。

基因治疗面临着一些挑战，病毒载体的靶向性，一些非病毒载体也正在探索中。另外在临床转化过程中还面临血脑屏障穿透性、免疫原性、长期表达稳定性及个体差异等现实。基因治疗为PD提供了潜在疾病修饰的可能，但仍需更大规模临床试验验证长期疗效和安全性。个性化治疗（如基于患者基因分型）和精准递送技术是突破关键。

3、干细胞治疗

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的干细胞治疗旨在通过替代丢失的多巴胺能神经元或提供神经保护作用来恢复脑功能。近年来，随着干细胞技术和基因编辑的进步，该领域取得了显著进展。

目前用于治疗帕金森病的干细胞主要包括胚胎干细胞（ESCs）、神经干细胞（NSCs）、间充质干细胞（MSCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）。

1）胚胎干细胞（ESCs）：可分化为中脑多巴胺能神经元，移植后可整合到宿主神经网络。临床试验：国际首例ESC衍生细胞移植（2018）：日本京都大学团队将ESC分化的mDA神经元移植至一名PD患者脑内（临床试验NCT03119636），初步结果显示安全性，但疗效需长期观察。美国的ESC项目：处于临床前优化阶段。

2）神经干细胞（NSCs）是中枢神经系统中的一种特殊干细胞。北京协和医院研究团队将人源神经干细胞经鼻粘膜途径移植治疗帕金森病的I期临床研究。研究发现，中晚期帕金森病患者运动症状和生活质量都得到了明显改善。

3）间充质干细胞（MSCs），起源于胚胎发育过程中的中胚层，可在各种组织中找到，是目前临床试验中应用最广泛的干细胞。2022年国内学者将体外制备的可持久稳定分泌多巴胺神经递质的基因工程化间充质干细胞（DOPA-MSC）移植到帕金森模型猴的纹状体内后，PD猴症状得到改善。也有研究者将间充质干细胞植入两名PD患者面部肌肉和鼻腔，发现可以持续减少患者的运动和非运动症状，降低药物剂量。

4）诱导多能干细胞（iPSC），是将诱导因子导入到成熟体细胞中，并重编程为具有类似胚胎干细胞特征的多能干细胞。科学家通常会选取皮肤或血液，分离出成纤维细胞或外周血单个核细胞，再进行重编程，最后诱导出个体特异的iPSC。自体诱导多能干细胞（iPSCs）：患者自体iPSCs可避免免疫排斥。日本京都大学团队（高桥淳教授）于2018年启动全球首个iPSC衍生mDA神经元移植试验（临床试验NCT04802733），2023年报告首例患者症状改善且无排斥反应。国内也开展了帕金森病的自体iPS衍生细胞疗法临床试验，目前尚在入组阶段。

干细胞治疗PD已从基础研究进入临床验证阶段，ESC和iPSC衍生疗法显示出潜力，但安全性、长期疗效及规模化生产仍需突破。未来5-10年，随着技术优化和临床试验数据积累，可能成为PD疾病修饰治疗的重要选择。

4、α-突触核蛋白为靶点的疗法

α-突触核蛋白（α-synuclein）是一种在中枢神经系统中广泛分布的突触前蛋白，通常以单体形式存在，广泛分布于新皮质、海马体、黑质、丘脑和小脑。α-突触核蛋白由SNCA基因编码，而该基因的突变或扩增与帕金森病的严重程度密切相关。

人们正在探索多种直接或间接针对α-突触核蛋白聚集的方法。使用针对α - 突触核蛋白的人类抗体免疫疗法，已在各种突触核蛋白病的临床前模型中显示出可改善病理和行为缺陷。两项针对新发帕金森病患者的被动免疫大型试验，即SPARK（辛帕奈单抗）和PASADENA（普拉西奈单抗），均未达到其主要终点（MDS - UPDRS第二部分和第三部分评分的变化）。

其他几种抑制α - 突触核蛋白聚集的化合物的临床试验的已经启动或正在进行中。包括如下几种：Minzasolmin是一种能与α-突触核蛋白的C端结构域相互作用环肽模拟化合物；Buntanetap是一种具有口服生物利用度的小分子，可抑制编码淀粉样前体蛋白、tau蛋白、α-突触核蛋白及其他具有神经毒性的聚集蛋白的mRNA翻译；Vodobatinib是一种强效且特异性的c-Abl激酶抑制剂，c -Abl激酶被认为与α-突触核蛋白诱导的神经退行性变有关。Anle138b是一种通用的蛋白质聚集抑制剂，已被证明在体外可阻止朊病毒蛋白和α-突触核蛋白病理性聚集体的形成。并且已针对口服生物利用度和脑部渗透进行了优化。未来，Anle138b或类似化合物可能成为针对不同蛋白质寡聚体进行治疗的良好候选药物。

5、磁共振引导聚焦超声

磁共振引导聚焦超声（Magnetic Resonance-guided Focused Ultrasound，MRgFUS）是一种非侵入性治疗技术，结合了高强度聚焦超声（HIFU）和实时磁共振成像（MRI）。通过MRI精准定位目标区域，利用超声波聚焦产生的热能消融病变组织或调控神经活动，无需开刀或放射线。在帕金森病中治疗靶点：丘脑腹中间核（Vim）或苍白球内侧部（GPi）。适应于以震颤为主的帕金森患者，或对药物反应不佳的运动症状（如僵硬、运动迟缓）。显著改善震颤（有效率约70-90%），减少“关期”时间，但对中轴症状（如步态障碍）效果有限。已获美国FDA和欧盟CE认证用于治疗药物难治性特发性震颤。2021年，中国首个MRgFUS治疗帕金森病的临床试验启动（北京天坛医院牵头）。MRgFUS为帕金森病等神经系统疾病提供了无创、精准的治疗选择，尤其适合无法耐受手术或药物疗效不佳的患者。尽管目前国内尚未全面批准，但随着技术普及和临床数据积累，未来可能成为帕金森病管理的重要补充手段。患者需在专科医生评估后决定是否适合该疗法。

在未来的几年甚至十几年里，症状治疗仍是PD管理的基石，多种治疗方式联合治疗以满足疾病不同阶段及不同个体的需求。

（图片源于网络）

供稿：上海市医学会神经内科专科分会

作者：刘桂冬 华东医院

审核：汪 昕 上海市医学会神经内科专科分会主任委员

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原标题：《【掌健识】世界帕金森病日|PD治疗新进展》

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