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攻克肠癌有新解？南医大线粒体呼吸研究打开精准诊疗大门

2025-04-29 11:47

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

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【导读】RBR E3 泛素连接酶 ARIH1 已被证实可发生特异性泛素化，从而调节细胞增殖和细胞周期。然而，关于 ARIH1 如何影响癌症发展的认识还很有限。

4月26日，南京医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“The E3 Ubiquitin Ligase ARIH1 Facilitates Colorectal Cancer Progression by Promoting Oxidative Phosphorylation via the Mitochondrial Translocation of K63-Linked Ubiquitinated PHB1”，这项研究揭示，ARIH1 在结直肠癌（CRC）细胞中表达上调，并促进细胞生长和转移。临床上，ARIH1 水平升高与 CRC 预后不良相关。综上，这些发现表明 ARIH1 介导的 PHB1 的 K63 连接泛素化在维持线粒体动力学和 OXPHOS 方面发挥着作用，提示其可能作为 CRC 的诊断生物标志物和治疗靶点。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501017

背景知识

2022 年，结直肠癌（CRC）新发病例约 190 万例，相关死亡病例约 9 万例，仍是全球最常见的恶性肿瘤之一。尽管出现了靶向治疗和免疫治疗等新型疗法，但晚期结直肠癌患者的预后仍不乐观。复发和转移是结直肠癌患者死亡的主要原因，导致这些患者的 5 年生存率低于 20%。因此，探究结直肠癌进展和转移的基本机制，并探索有前景的生物标志物以指导临床诊断和改善治疗至关重要。

PHB1是抑制素家族的一员，在包括线粒体、细胞核和细胞膜在内的多种细胞区室中广泛分布，其定位取决于其翻译后修饰（PTMs）。值得注意的是，PHB1 的功能因其亚细胞定位的不同而多样。在线粒体中，PHB1 位于内膜，通过稳定OPA1和DRP1来调节线粒体融合与分裂。此外，PHB1 还通过调节氧化磷酸化（OXPHOS）复合物的稳定性来调控 OXPHOS 活性和促进线粒体呼吸。然而，PHB1 在结直肠癌（CRC）中的分子调控机制尚未完全明了。

ARIH1 保持线粒体动力学并增强线粒体氧化磷酸化活性

研究人员对 ARIH1 过表达细胞和对照细胞进行了总 RNA 测序，并鉴定出差异表达基因（DEGs），以评估 ARIH1 调控结直肠癌（CRC）发展的机制。研究人员推测 ARIH1 可能通过调节线粒体功能影响结直肠癌的进展。

为了验证这一假设，研究人员首先进行了高分辨率电子显微镜检查，结果显示与对照组相比，shARIH1 组的线粒体结构更长更细，而 ARIH1-oe 细胞的线粒体结构则比对照细胞更短更宽。根据分析，与对照细胞相比，ARIH1-oe 细胞的线粒体膜电位升高，而 shARIH1 处理的细胞线粒体膜电位降低，这表明这些细胞的线粒体稳定性下降。

研究人员还通过 WB 分析了线粒体融合和分裂标志物的表达情况。在 shARIH1 转染细胞中，研究人员观察到 OPA1 发生了相反的变化，且 MFN1 和 FIS1 的表达显著降低，这表明线粒体融合和分裂的分子机制受到了损害。

此外，研究人员还对线粒体的氧化呼吸功能进行了评估。通过线粒体压力测试，研究人员发现 SW480 ARIH1-oe 细胞系的氧消耗率（OCR）有所增加。相反，ARIH1 敲低的 DLD-1 和 HCT116 细胞的 OCR 则有所下降。同样，SW480 细胞的基础呼吸、最大呼吸和 ATP 生成显著增加，而 DLD-1 和 HCT116 细胞则显著减少。在对数据进行标准化处理后，研究人员得出了相同的结论。因此，ARIH1 通过促进线粒体融合与分裂，以及促进线粒体呼吸和氧化磷酸化来维持线粒体的稳定性。