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Cell：高昂/高璞合作团队发现细菌抗噬菌体免疫新机制

2025-05-10 07:39

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

生命科学

Life science

2025年5月8日，北京理工大学高昂团队、中国科学院生物物理所高璞团队合作，在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell发表了题为“Cyclic dinucleotide-induced filamentous assembly of phospholipases governs broad CBASS immunity”的研究论文。

该研究揭示了CBASS系统磷脂酶类效应蛋白在响应环状寡核苷酸分子后，自组装形成超分子纤维结构，进而降解细菌内膜完成细胞杀伤的分子机制。这一发现不仅拓展了细菌免疫应答的多样性，也为开发新型抗病毒策略和可控细胞裂解工具提供了理论依据。

亿万年的时间里，噬菌体与细菌之间不断进行着攻击-防御-反击的战斗。为了阻止噬菌体入侵，细菌进化出一系列复杂而精巧的抗噬菌体防御系统，又被称为“原核生物的免疫系统”。其中，基于环状寡核苷酸的抗噬菌体信号传导系统（CBASS，cyclic-oligonucleotide-based anti-phage signaling systems）备受关注。该系统在响应噬菌体感染后被激活，通过合成环状寡核苷酸第二信使分子，迅速放大信号，进而激活下游效应蛋白，引发细胞杀伤作用，导致细菌在噬菌体复制完成前死亡，阻止了噬菌体的复制和扩散。

CBASS 系统是一个庞大且高度多样化的防御系统，存在于超过10%的细菌与古细菌中。值得注意的是，该系统与高等生物cGAS-STING免疫通路具有明确的进化同源性。然而，CBASS系统中最早被发现、分布最广的磷脂酶类效应蛋白如何被激活并发挥细胞杀伤功能的分子机制尚不清楚，是领域内长期悬而未决的问题。

研究团队发现，在未被激活的静息状态下，来源于大肠杆菌的CBASS磷脂酶类效应蛋白CapE以二聚体形式存在，且底物通道处于封闭状态。该效应蛋白与环状寡核苷酸信号分子cUA的亲和力极高。进一步实验发现，向CapE溶液中加入cUA后，蛋白从溶液状态转变为凝胶态。冷冻电镜结构分析表明，cUA的结合触发CapE发生关键构象变化，CapE二聚体以“头尾相接”的方式线性堆叠，自组装形成纤维状超分子复合物。纤维状复合物的形成使得通往酶活中心的底物通道开放，原本隐藏的催化位点暴露，促使效应蛋白从静息态转变为活化状态。活化后的CapE磷脂酶类效应蛋白能够高效裂解细胞膜，最终导致细胞裂解和死亡。

研究者通过对上述实验结果的分析，确定了CapE在识别cUA、分子自组装及催化活化过程中的关键位点。随后，结合定点突变及噬菌体感染实验，系统地验证了这些关键位点对CapE 抗噬菌体功能的重要性。为进一步模拟CapE 被cUA 激活后裂解细胞膜的过程，研究者采用脂质体模拟细胞膜结构，并加入CapE 与cUA 进行电镜观察，结果表明CapE 在响应cUA 后能够通过自组装介导膜裂解。此外，研究团队还利用冷冻电子断层扫描（cryo-ET）和超分辨荧光成像，观察到噬菌体感染过程中，CapE在细菌细胞内聚集并形成纤维状结构的现象。

值得注意的是，研究者发现来源于霍乱弧菌的类似效应蛋白CapV（CapE同源蛋白）在结合第二信使分子3′3′-cGAMP后，同样可形成纤维状结构，提示通过超分子组装执行细胞杀伤功能可能是CBASS磷脂酶类效应蛋白的保守机制。更有趣的是，磷脂酶类效应蛋白在结合环状寡核苷酸后形成的超分子纤维结构，与真核细胞中cGAS-STING通路激活后的多聚化组装现象非常相似。这就像是数亿年前的一次基因“分家”，细菌选择直接裂解细胞阻断病毒传播，而人类细胞则演化出更精细的免疫应答——但它们的核心逻辑惊人一致。

综上所述，该研究系统性地揭示了CBASS系统磷脂酶类效应蛋白响应环状寡核苷酸信号分子后的自组装及细胞杀伤机制，为深刻理解细菌抗病毒系统的作用模式提供了关键信息，并为基于该系统的分子生物学工具的开发提供了重要基础。

图：CBASS磷脂酶类效应蛋白的抗噬菌体免疫机制

北京理工大学博士研究生王靖格为本文的第一作者；北京理工大学高昂教授和生物物理所高璞研究员为共同通讯作者。生物物理所李栋研究员团队和孙飞/朱赟研究员团队为该研究提供了重要帮助。

作者专访

Cell Press细胞出版社公众号特别邀请高昂教授进行了专访，为大家进一步详细解读。

CellPress：

您为什么会关注细菌抗噬菌体免疫这一领域？

高昂教授：

我们课题组长期致力于研究细菌与环境的相互作用，而细菌的抗噬菌体防御系统正是其中的重要方向之一。研究这些防御系统的分子机制，不仅具有基础科学意义，还能推动关键生物学工具的开发，甚至为生命科学领域带来革命性突破。例如，基于细菌限制-修饰系统发现的限制性内切酶，直接引发了基因工程的革命，成为分子克隆的核心工具；而CRISPR-Cas技术的出现，更是彻底改变了基因编辑领域。因此，深入研究原核生物的防御系统，无论在基础理论探索还是实际应用开发中，都具有重要价值。

CellPress：

您为什么会选择基于环状寡核苷酸的抗噬菌体信号传导系统（CBASS）作为研究对象？

高昂教授：

选择CBASS系统主要基于以下几点原因：首先，CBASS具有广泛的分布和极高的多样性，它包含多种感染响应蛋白、细胞杀伤酶类以及多样化的信号分子合成酶。一旦解析其工作机制，这些组分有望被开发成高效的新型生物学工具。

其次，CBASS与真核生物的cGAS-STING系统存在进化关联。两者均以环状核苷酸作为第二信使，在结构和功能上表现出显著相似性。目前学界普遍认为，细菌的CBASS系统可能是真核生物cGAS-STING通路的进化起源。因此，研究CBASS不仅能揭示原核生物的免疫机制，还能为理解真核生物环二核苷酸信号系统的进化与功能多样性提供重要线索。

CellPress：

您认为这项研究有什么亮点？

高昂教授：

第一，我们聚焦于CBASS系统中最广泛存在且最早被发现的效应蛋白 - 磷脂酶。虽然这类蛋白被发现已久，但其分子机制始终是个未解之谜，我们的工作首次系统揭示了它的作用机理，为CBASS的研究拼图补上了重要的一块。

第二，我们完整解析了从环二核苷酸信号识别、超分子纤维组装到最终免疫防御激活的全链条机制。这个过程中展现出的精密分子调控，特别是这种"自我终结式"的防御策略，体现了生命系统令人惊叹的进化智慧。

作者介绍

高昂

教授

高昂，北京理工大学生命学院教授，博士生导师。入选国家级青年人才计划，2019年入职北京理工大学。主要从事细菌与环境相互作用研究，特别聚焦于环二核苷酸信使分子在细菌防御、代谢调控及宿主-微生物相互作用中的关键核心功能。入职以来，以通讯作者（含共同）发表系统性工作（Cell, 2025；Nature, 2022；Nat Commun, 2025；Nat Commun, 2024）。

高璞

研究员

高璞，中国科学院生物物理研究所研究员，中国生物物理学会分子生物物理分会秘书长，中国晶体学会理事，中国生物化学与分子生物学会蛋白质专业分会委员。

长期聚焦“宿主对异常核酸信号的免疫应答及调控”这一科学问题。在基础科研方面，作为通讯或第一作者取得系统性的创新成果，在Cell (4篇)、Nature、Mol Cell (2篇)、Nat Microbiol、Nat Commun (3篇)、PNAS (2篇)、Cell Res、Cell Rep (2篇) 等期刊发表系列研究论文。在应用转化方面，作为主要贡献人之一参与获批3项PCT国际专利，且相关药物曾进入2项临床试验。

王靖格

博士研究生

王靖格，2018年9月起在北京理工大学生命学院攻读硕士学位，师从霍毅欣教授，2020年9月起在北京理工大学生命学院攻读博士学位，师从高昂教授。研究方向为细菌抗噬菌体免疫机制。