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浙大贺永团队Cell Biomat：3D打印工程ECM的形态学引导细胞行为调节

2025-05-21 11:38

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

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原创 Cell Press CellPress细胞科学

物质科学

Physical science

2025年5月12日，浙江大学贺永教授团队在Cell Press细胞出版社期刊Cell Biomaterials上发表了题为“Morphology-guided cellular behavior modulation with 3D-printed engineered ECM”的最新研究。他们提出使用高精度3D打印手段在体外精确重建具有异质拓扑结构的工程化ECM，从而消除复杂生化信号对研究的干扰。利用构建的工程化ECM可以量化ECM-细胞相互作用的规律，推动ECM-细胞相互作用的研究。

文章亮点

使用高精度3D打印手段在体外精确重建具有异质拓扑结构的工程化ECM，从而消除复杂生化信号对研究的干扰。利用构建的工程化ECM量化ECM-细胞相互作用的规律，推动ECM-细胞相互作用的研究。

工程化ECM中显示出无论细胞类型或基质组成如何，异质结构ECM内的细胞优先向较粗的基质迁移和聚集。

细胞的选择性迁移是由基质曲率差异驱动的，而不由细胞黏附位点数量的变化而改变。基质上的细胞旨在最大限度地减少弯曲变形，从而导致沿较粗的基板优先生长和定向排列的形成。

细胞群体的定向排列导致极化的细胞间相互作用和细胞- ECM粘附。由此产生的极化拉伸力改变了单个细胞及其细胞核的形态，并间接影响基因表达和细胞命运，最终导致不同的生物学功能。

文章简介

从物质层面看器官的核心组分是细胞及贯穿于其中的微纳结构（通常称之为ECM，细胞外基质）。ECM是一个尺度在数个微米到几百纳米的复杂三维网络，作为骨架与细胞协同，行使并发挥出器官的功能。一个重要的科学问题就是微纳结构如何对细胞施加影响？然而天然的ECM结构微纳特征异常复杂，除了微纳结构外还耦合生化信号，导致目前相关研究受生化信号干扰较大，易出现彼此矛盾的研究结果，不利于量化探究微纳结构对细胞的调控机制。

浙江大学贺永教授带领的EFL团队多年来一直致力于生物3D打印研究工作。其中包括使用生物3D打印来构建组织工程或再生医学的仿生结构或微环境，例如生物工程气管样结构提高兔气管缺陷模型的存活率 (Sci Transl Med. 2023;15(714))，微针贴片增强组织表面粘附和主动注射药物递送 (Sci Adv. 2023;9(25))，生物混凝土生物墨水原位生物3D打印 (Nat Commun. 2022;13(1))，利用萎缩支架进行微创软组织修复 (Nat Commun. 2024;15(1))。此外，我们专注于开发适合各种应用生命科学研究和临床医学应用场景的细胞微环境，基于高分辨率投影的生物3D打印 (Nat Rev Bioeng. 2024)，液体高细胞比例生物墨水的生物3D打印 (Adv. Mater. 2024)，无移除和基于多细胞悬浮液的生物3D打印 (Adv. Mater. 2024)等。

在本研究中，浙江大学贺永教授团队提出使用高精度3D打印手段在体外精确重建具有异质拓扑结构的工程化ECM，从而消除复杂生化信号对研究的干扰。利用构建的工程化ECM可以量化ECM-细胞相互作用的规律，推动ECM-细胞相互作用的研究。该研究主要从三个视角来阐明异质ECM与细胞的相互作用：（1）细胞更喜爱哪种形貌的ECM？（2）ECM中的哪种差异因素驱动了细胞的选择偏好？（3）细胞如何感知ECM的形貌差异？（图1）

图1. ECM诱导的细胞行为调节机制探索。

研究团队首先制造了工程化的ECM，并实时原位连续监测细胞行为，发现细胞更偏爱更粗的ECM（图2）。粘附在粗支架上的细胞自发地沿着支架轴线方向延伸。随后，贴壁细胞开始增殖，新细胞在原有细胞取向的基础上依旧沿支架轴线方向延伸，导致所有细胞定向排列并与粗支架的方向一致（图3）。研究发现无论ECM表面成分如何，细胞都保持对粗支架的偏好，这表明细胞对ECM的偏好是由材料成分以外的因素驱动（图4）。细胞的选择偏好可以解释为在液体体积守恒的约束下，细胞的势能需维持最小化，导致细胞倾向于将其长轴定向到与纤维延伸一致的方向。可以形象地描述为：细胞不喜欢使自身产生向内的卷曲形变，而更倾向于“没有压力地”舒展在平躺的环境中。和人相似，细胞也拒绝“被迫地内卷”，喜欢“无压力地躺平”（图5）。

图2 细胞在异质结构ECM中的偏爱性。

图3 异质结构ECM诱导细胞的特异性为。

图4 细胞在异质结构ECM中的选择性迁徙。

图5 相对曲率差异调控细胞行为。

总之，各向异性ECM提供了细胞可感知的形态学线索。细胞感知异质ECM内的相对曲率差异，并选择性地向低曲率区域迁移以建立定向排列。这种细胞群体的排列导致极化的细胞间相互作用和细胞- ECM粘附。由此产生的极化拉伸力改变了单个细胞及其细胞核的形态。此外，细胞的这些形态变化间接影响基因表达和细胞命运，最终导致不同的生物学功能。

在理解细胞行为对ECM形态的响应方面，各种ECM形态下的细胞行为可以类比为社会环境中的人类行为。对人类相互作用的深入了解有助于我们理解细胞对周围环境的反应。本工作研究了细胞与ECM之间的相互作用，其尺度与细胞大小（数十微米）相当。在这个尺度上，细胞和ECM之间的关系让我们联想起人与一个大物体（如床）之间的关系。正如更大更平坦的床层通常提供更舒适的环境一样，低曲率ECM为细胞提供了更有利的环境，这解释了它们选择性地向低曲率ECM迁移，无论细胞或基质类型如何。此外，个体通常沿着矩形床的长轴平躺，而沿着床的短轴躺下会使身体的一部分悬空，引起不适。同样地，沿着ECM延伸的细胞减少了内应力，这解释了它们与ECM延伸方向的对齐，这有利于维持正常的细胞形态（图6）。这些相关的类比有助于更深入地了解细胞行为，并支持进一步研究天然ECM中的细胞相互作用。

图6 细胞行为的拟人化示意图。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请论文作者贺永教授代表团队进行了专访，请他为大家进一步详细解读。

CellPress：

请简要概述这项工作的亮点。

贺永教授：

天然的ECM结构微纳特征异常复杂，除了微纳结构外还耦合生化信号，导致目前相关研究受生化信号干扰较大，易出现彼此矛盾的研究结果，不利于量化探究微纳结构对细胞的调控机制。本研究使用高精度3D打印手段在体外精确重建具有异质拓扑结构的工程化ECM，从而消除复杂生化信号对研究的干扰。利用构建的工程化ECM可以量化ECM-细胞相互作用的规律，并推动ECM-细胞相互作用的研究。

CellPress：

研究过程中遇到了哪些困难？团队是如何克服并顺利解决的？

贺永教授：

在研究过程中，我们遇到的核心挑战聚焦于如何体外精准构建具有仿生异质拓扑结构的细胞外基质。首先，必须选择具有优异生物兼容性的材料作为基础材料来重建工程化细胞外基质；其次需要能在数个微米到几百纳米的尺度进行精准制造，以复刻出天然细胞外基质相当的尺寸；还需要构建出复杂的异质拓扑结构，以重现天然细胞外基质复杂网络结构。EFL团队基于十多年的研究基础，能准确地3D打印直径受控的纤维网格支架，复制 ECM 的形态特性，最大限度地减少复杂生化线索对细胞行为的干扰，并促进直接研究细胞-ECM形态相互作用。

CellPress：

团队下一步的研究计划是怎样的？

贺永教授：

EFL团队旨在通过3D打印的方式构建体外仿生ECM，从而为体内组织缺损位置架起一座“再生桥”。本工作通过研究细胞- ECM形态相互作用，总结了一系列与细胞- ECM形态相互作用相关的特征，明确了“再生桥”的结构设计方案。团队下一步重点将聚焦于推进3D打印“再生桥”这一全新理念在临床中的应用。目前相关的临床转化产品第一个场景聚焦口腔软硬组织的高效再生，已完成了十余例的临床IIT研究，后续将推进规模化临床，并拿到三类医疗许可证，实现在临床的规模化应用。

CellPress：

最后，是否可以与我们分享一下选择Cell Biomaterials来发表这个工作的原因？

贺永教授：

Cell Biomaterials是Cell Press细胞出版社旗下旗舰期刊。作为Cell子刊，Cell Biomaterials重点关注材料科学、生物工程和生物医学等领域的交叉研究。我们EFL团队（Engineering for Life）一直致力于通过工程手段解决生命大健康特别是组织再生难题，高度的医工交叉，与Cell Biomaterials的理念高度契合。选择Cell Biomaterials因为Cell Biomaterials在交叉学科领域展现出高影响力和专业水准，我们也相信在Cell Biomaterials发表这项研究成果会获得更大的关注度和认可度。

作者简介

刘念

博士生

刘念，浙江大学机械工程学院博士研究生，师从贺永教授。主要研究方向：生物3D打印构建组织工程或再生医学中的仿生结构或微环境。

史洋

博士

史洋，浙江大学医学院附属口腔医院口腔颌面外科医师。主要研究方向：基于生物3D打印技术的功能性组织再生基础与转化研究。

贺永

教授

贺永，国家杰出青年科学基金获得者，浙江大学求是特聘教授，流体动力基础件与机电系统全国重点实验室副主任，Bio-Design Manufacturing 期刊副主编、Biofabrication期刊编委。从事增材制造（3D打印）、生物制造等方面的研究工作，主持杰青、基金重点、优青、联合基金重点等国家项目，出版生物3D打印专著2本，授权发明专利50余件，在Science Translational Medicine、Nature Reviews Bioengineering、Nature Protocols、Cell Biomaterials等期刊发表SCI论文100余篇，H因子69，论文被引1.5万余次。担任生物材料学会先进制造分会副主任委员、机械工程学会生物制造分会常务委员，创建EFL品牌（Engineering for Life），致力于医工交叉研究及成果转化。