Nat Neurosci：恐惧为何难以消退？科学家揭示致幻剂裸盖菇素重塑大脑恐惧回路

裸盖菇素（又称赛洛西宾）是一种具有快速且持久抗焦虑和抗抑郁潜力的致幻药物，已被发现可有效改善多种以行为僵化为特征的神经精神疾病。

基于此，2025年5月26日，美国宾夕法尼亚大学Gregory Corder研究团队在nature neuroscience发表了“Psilocybin-enhanced fear extinction linked to bidirectional modulation of cortical ensembles”，揭示了裸盖菇素增强的恐惧消退与大脑皮层神经群体的双向调节相关。

研究表明，单次给予裸盖菇素可通过调控小鼠压后皮层中神经元集群的动态活动，显著增强恐惧消退能力；具体表现为抑制恐惧激活神经元、招募更多消退激活神经元，并改变皮层神经元集群的更新模式。结合纵向钙成像与计算模型分析进一步证实，这种神经活动的变化与行为灵活性的提升密切相关。综上，裸盖菇素通过重塑关键脑区的神经表征，促进适应性行为的转换，为理解其在精神疾病治疗中的神经机制提供了重要依据。

 图一 裸盖菇素在低僵直行为小鼠亚群中增强了痕迹恐惧消退 

小鼠接受了为期5天的痕迹型条件恐惧行为范式，包括1天适应、1天学习和3天消退阶段。一部分小鼠在第一次消退前30分钟注射了裸盖菇素，另一部分注射了生理盐水。所有小鼠均成功建立恐惧记忆，并在后续表现出显著的僵直反应。总体上，裸盖菇素对恐惧消退没有明显平均效应，但两组小鼠的僵直行为呈现出明显的分布差异。通过高斯混合模型分析，研究人员将小鼠分为高僵直和低僵直两个亚群。结果显示，接受裸盖菇素处理的小鼠中有43%属于低僵直组，而生理盐水组为40%。在第3天的早期消退阶段，特别是痕迹期，裸盖菇素处理的低僵直小鼠僵直时间显著少于生理盐水组，表明该药物在部分小鼠中增强了恐惧消退能力。为了探索其神经机制，研究人员在RSC进行了纵向单细胞钙成像记录。结果发现，神经元识别具有高度稳定性。每天监测对声音、痕迹期、电击以及声+迹组合刺激有反应的神经元比例，发现对这些刺激有反应的神经元比例在不同阶段有所变化，在学习阶段对电击有反应的神经元比例最高。从消退1到消退2阶段，各组中小鼠对痕迹期和电击遗漏期的神经元响应增强，提示大脑对预期刺激及其缺失的响应性在消退过程中提高。此外，声音和痕迹期响应神经元的更替率较高，多数仅在一天内保持响应性。分析还显示，在生理盐水组中，早期声音响应神经元预测持续恐惧记忆，中期响应则预测未来消退；而在裸盖菇素组中，这种相关性在早期被打破，但在后期恢复，提示药物短暂干扰了任务相关的线索反应性。在消退晚期，抑制性和激活性的神经元活动与僵直行为呈现特定的相关模式，提示RSC参与调控预期刺激的编码。在裸盖菇素处理的小鼠中，新招募和被抑制的神经元比例与僵直行为密切相关，表明线索反应的快速重塑可能与其促进恐惧消退的作用有关。研究结果提示，裸盖菇素通过调节RSC神经元群体的动态活动，增强行为灵活性，特别是在低僵直行为小鼠中表现出显著的行为改善。

 图二 裸盖菇素改变了僵直行为的动力学和编码 

在每次实验中，RSC包含了许多编码僵直行为的神经元。在获得阶段，单个神经元对僵直行为的平均编码能力以及参与编码僵直行为的神经元比例均有所增加，这表明RSC神经元更倾向于编码急性恐惧相关的僵直反应。在行为层面，裸盖菇素在消退第一阶段显著增加了僵直行为的次数，同时减少了每次僵直的持续时间，说明其在维持持续性僵直行为方面的能力受损。关键的是，在旷场测试中，比较注射裸盖菇素前后小鼠的静止行为时并未观察到这一效应，这表明这种影响可能特异性地作用于与恐惧回忆相关的僵直行为。在第三次消退阶段，接受裸盖菇素处理且僵直水平较低的小鼠表现出显著少于对照组的僵直行为次数。在非纵向配准神经元中，从僵直状态到运动状态、以及从运动状态到僵直状态的转换被RSC活动的前三个主成分稳健地编码。僵直运动和运动僵直轨迹之间的平均欧氏距离在该时间窗口内趋于稳定。然而，在低僵直水平的生理盐水处理小鼠中，这种距离在第一次消退阶段达到最大。在第三次消退阶段，与高僵直水平的小鼠相比，低僵直水平的裸盖菇素处理小鼠表现出更强的群体编码能力，并且这种编码能力可以预测裸盖菇素处理小鼠的僵直水平。在旷场对照实验中，未观察到1 mg/kg剂量的裸盖菇素对运动编码的急性影响。因此，虽然在快速消退的小鼠中，RSC在第一次消退阶段对僵直行为的神经可辨别性增强，但裸盖菇素会急性抑制这种神经可辨别性，并在48小时后在低僵直水平小鼠中出现反弹现象。

 图三 裸盖菇素对特定神经元群体的长期神经调控效应 

在生理盐水处理的小鼠中， Acq（获得阶段）主导的活动在整个消退阶段都维持在类似获得阶段的水平，无论其僵直水平如何，这种现象仅出现在接受TFC训练的小鼠中，表明该神经群体可能是恐惧记忆在消退过程中持续存在的神经基础。相比之下，裸盖菇素在僵直水平较低的小鼠中持续地抑制了Acq主导的神经群体，在僵直水平较高的小鼠中则仅表现出较弱的抑制作用。Ext1（消退第一阶段）主导的神经群体在整个消退过程中被增强，尤其在低僵直水平的生理盐水处理小鼠中最为显著。而Ext3（消退第三阶段）主导的神经群体则主要在低僵直水平的生理盐水和裸盖菇素处理小鼠中被大量招募，这表明这种招募是RSC中有效恐惧消退的核心特征，与处理方式无关。值得注意的是，在生理盐水组中，Ext3主导群体的招募程度高于非电击对照组，说明RSC神经群体活动的增强是恐惧消退的一个标志。在低僵直水平的裸盖菇素处理小鼠中，Ext3特异性激活（37%）以及Ext1/Ext3共激活的神经元驱动了神经可塑性变化，而在生理盐水组中，则主要是Ext3特异性激活和Acq/Ext1/Ext3共激活的神经元起作用，这表明裸盖菇素改变了RSC在恐惧消退过程中对特定神经群体的依赖。研究进一步将第三次消退后期追踪期中的僵直百分比与第一次消退中Acq主导群体的变化以及第三次消退中Ext3主导群体的活动进行回归分析，发现这两个变量在裸盖菇素处理小鼠中相反地预测了僵直行为，但在生理盐水组中未见此现象。综上所述，尽管RSC通常在恐惧消退过程中表现为一连串兴奋性活动并在不同实验阶段招募不同的消退活跃神经群体，但裸盖菇素通过急性激活对恐惧相关神经元产生持久抑制，同时稳定消退相关神经群体的活动，从而促进更明显的恐惧消退。

 图四 裸盖菇素急性抑制Acq主导神经元，揭示Ext3主导神经群体的持续招募并增强恐惧消退 

裸盖菇素在低僵直水平的小鼠中增强了恐惧消退，这一效果发生在药物急性减少僵直行为之后。在高僵直水平小鼠中，与恐惧相关的Acq主导神经群体在整个消退过程中持续存在，而在消退后期仅表现出较弱的与消退相关的Ext3主导神经群体招募。在低僵直水平的生理盐水处理小鼠中，Ext3消退神经群体在后期被强烈激活，但仍然被持续存在的恐惧神经群体所掩盖。相比之下，在低僵直水平的裸盖菇素处理小鼠中，恐惧神经群体被急性且持久地抑制，使得消退神经群体得以在早期逐步显现并持续增强，表明裸盖菇素通过抑制恐惧相关神经活动，促进了更有效和持久的恐惧消退。该计算模型表明，裸盖菇素可能通过抑制RSC中与恐惧记忆相关的神经节点释放被其压制的其他神经元群体，从而促进新的适应性神经表征的形成，有助于增强恐惧消退效果。

总结

裸盖菇素通过双向调控皮层神经元集群，抑制恐惧记忆相关回路、激活消退相关回路，从而有效促进恐惧消退，揭示其在精神疾病治疗中的潜在神经机制。未来的研究将探讨裸盖菇素在细胞和环路水平上的作用如何最终导致这些神经动态变化，并建立特定神经群体变化与行为改善之间的因果关系。

文章来源：https://doi.org/10.1038/s41593025019649

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