前沿透视 | Science：首次揭示肠道FXR-GLP-1介导的肠-关节轴可靶向治疗骨关节炎

编者按

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骨关节炎（OA）作为一种以局部关节病变为主的常见退行性疾病，全球累及患者逾5.95亿人，但其发病机制尚未完全阐明，且目前缺乏疾病修饰药物。深入解析骨关节炎的发病机制并开发基于机制的治疗策略是亟待解决的临床需求。虽然肠道菌群失调及部分微生物代谢物被认为与骨关节炎相关，但功能性肠-关节轴的存在尚未得到证实。

2025年4月4日，中南大学湘雅医院雷光华/曾超/魏捷教授团队与中国科学院上海药物研究所谢岑研究员团队合作在《Science》期刊发表题为 “Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated-gut-joint axis targets intestinal FXR signaling”的研究论文。该研究阐明肠道微生物代谢物调控骨关节炎进展的信号通路，首次揭示功能性可靶向肠-关节轴的存在。通过调控“肠道菌群-GUDCA-肠道FXR-GLP-1-关节”信号轴为骨关节炎治疗提供新策略。具有重要的临床转化潜力。

Gut microbiota–GUDCA–intestinal FXR–GLP-1–joint pathway offers a potential treatment for osteoarthritis.

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OA患者GUDCA水平降低，存在胆汁酸代谢异常

研究团队通过双队列的靶向代谢组学分析，系统探讨了胆汁酸代谢与OA的关联。结果显示，OA患者血浆中熊去氧胆酸类代谢物（UDCA+GUDCA+TUDCA）显著降低，其中GUDCA和TUDCA与OA患病率呈现最强负相关。跨队列验证证实GUDCA水平降低与OA严重程度显著相关，提示肠肝循环关键代谢物GUDCA可能在OA中起致病作用。

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GUDCA通过拮抗肠道FXR信号传导减缓OA进展

研究团队通过手术诱导（DMM）和年龄相关性两种OA小鼠模型，系统评估GUDCA的治疗作用及机制。结果显示，GUDCA灌胃治疗显著缓解软骨退化、抑制骨赘形成，并上调合成代谢标志物ACAN、下调分解因子ADAMTS5。机制研究发现，GUDCA通过特异性拮抗肠道FXR（非TGR5依赖）发挥作用；体外实验证实GUDCA抑制FXR活性，降低Fgf15 mRNA表达，与OA患者血清FGF19水平升高现象一致；肠道特异性敲除FXR基因完全取消GUDCA疗效，而肠道FXR药理性激活（激动剂fexaramin）加剧OA进展。证明肠道FXR在OA发展中作为致病因素的作用，并强调其作为GUDCA治疗效果的主要靶点的重要性。

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肠道敲除FXR基因通过增加表达GLP-1的肠内分泌细胞数量并促进 GLP-1 分泌来缓解OA

研究团队通过构建肠道特异性FXR敲除和肠道干细胞（ISC）特异性FXR敲除小鼠模型，结合体外类器官与原代软骨细胞实验，揭示肠道FXR通过抑制ISC增殖减少L细胞生成，导致循环GLP-1水平下降，而GUDCA通过拮抗肠道FXR激活ISC增殖（Lgr5/Olfm4表达上调），促进L细胞数量增加（类器官GLP-1+细胞增多）及GLP-1分泌（血清水平升高），进而通过循环系统作用于关节GLP-1R。功能验证显示，关节内注射GLP-1R拮抗剂exendin 9-39可完全抵消FXR敲除及GUDCA的治疗效果，而GLP-1R激动剂（liraglutide）显著缓解软骨退化。临床队列分析进一步证实，使用GLP-1受体激动剂的糖尿病患者膝关节置换风险降低。上述发现表明抑制肠道FXR可以通过循环中的GLP-1来缓解OA进展，支持存在一种器官间的信号通路，即GUDCA-肠道FXR-GLP-1-关节GLP-1R。

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C. bolteae是肠-关节通讯中产生UDCA的关键肠道微生物

研究团队通过宏基因组测序分析981例样本（OA患者221例 vs 对照760例），发现OA患者肠道菌群α/β多样性显著降低，共生菌C. bolteae与GUDCA、TUDCA的正相关最强，表明C. bolteae的减少可能有助于OA的进展。此外，将队列分为高GUDCA组和低GUDCA组后，观察到高GUDCA组中C. bolteae的相对丰度显著更高。这些数据暗示C. bolteae参与OA患者胆汁酸代谢，尤其是UDCA物种。小鼠定植C. bolteae可提升UDCA（GUDCA前体）水平并缓解骨关节炎进展。小鼠定植C. bolteae后，UDCA水平升高，抑制肠道FXR信号、增加L细胞数量及升高血清GLP-1水平，显著缓解软骨退化。这些发现表明肠道共生菌C. bolteae是OA进展过程中UDCA物种产生的关键微生物来源，并通过改变胆汁酸代谢驱动GLP -1介导的肠-关节轴。

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UDCA通过肠-关节轴缓解OA进展

研究团队通过DMM模型及老年自发OA小鼠模型证实，FDA批准药物UDCA灌胃治疗显著缓解软骨退化及骨赘形成，其机制依赖于肠道FXR信号——UDCA通过拮抗肠道FXR降低Fgf15 mRNA、增加L细胞数量及血清GLP-1，而肠道特异性FXR敲除小鼠中UDCA疗效完全消失。临床队列分析显示，UDCA使膝关节置换风险降低。表明使用UDCA可通过肠道FXR - GLP-1关节轴改善OA进展，并且确定FXR是OA治疗中一个有前景的治疗靶点。

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研究结语

团队通过对多个独立临床队列中数百名患者开展代谢组学研究发现，骨关节炎患者与非患者之间存在特异性胆汁酸差异。研究团队不仅揭示了其背后的信号传导机制，还将胆汁酸差异与肠道菌群中特定菌种相关联。在骨关节炎小鼠模型中，证实了重新利用一种靶向胆汁酸代谢的已获批临床药物的有效性。对大型英国医学数据库的分析进一步表明，开始 UDCA 治疗的个体后续膝关节置换的风险降低。这使 UDCA 成为一种潜在的骨关节炎治疗药物，骨关节炎是一种慢性疾病，基于其良好的耐受性和安全性，UDCA 有长期使用的潜力。需要随机临床试验来确定 UDCA 是否可作为使骨关节炎患者受益的药物。

来源 | 科研办

附属邵逸夫医院

编译 | 徐俊杰团队

原标题：《前沿透视 | Science：首次揭示肠道FXR-GLP-1介导的肠-关节轴可靶向治疗骨关节炎》

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