下载客户端

Science：为什么轻轻吹眼睛会让我们害怕？Karl Deisseroth团队揭示保守大脑全范围情

2025-06-06 16:00

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

听全文

情绪状态在健康和疾病中都处于人类状况的核心地位，然而，情绪如何从经验中产生的神经过程仍然是个谜。在哺乳动物中，持久的情绪反应可能起到整合散布在整个大脑中的外部与内部信息的作用，从而引导情境适当的行为。作者假设，在哺乳动物进化过程中，感官信息整合为情绪状态的过程中可能存在共同的结构和功能限制，这些限制可能导致了支配情绪反应建立和维持的、保守的动力学原理。

基于此，2025年5月29日，斯坦福大学Karl Deisseroth研究团队在Science杂志发表了“Conserved brain-wide emergence of emotional response from sensory experience in humans and mice”揭示了在人类和小鼠中，从感官体验中涌现出情感反应的、保守的大脑全范围机制。

为了识别在哺乳动物中广泛保守的神经活动模式，首先开发了一套覆盖亲缘关系较远的哺乳动物物种的大脑全范围活动筛查方法。具体来说，使用高速、侵入性且全局性的方法，在执行相同任务的人类和小鼠受试者中，探索情绪状态是在何时、何地以及如何产生的。发现一系列吹向人类或小鼠角膜的空气脉冲（air puffs）会引发快速/反射性的眼睑闭合行为以及持续/情感性的眼睑闭合行为；后者（在两个物种中）具有负面情绪效价、持续性、泛化性，并可被氯胺酮阻断。对这种时间精确的行为反应进行了全脑范围的神经活动筛查，使用的是人类中的颅内立体脑电图（iEEG）和小鼠中的多探针Neuropixels单神经元电生理记录。在人类和小鼠中都发现，氯胺酮加快了基础自发活动的内在时间尺度，并减少了在空气脉冲触发持续活动的脑网络中的全脑群体耦合程度。该研究揭示了药理效应在增强响应动态锐度、降低全脑维持持续信息的能力方面具有普遍性，突出了信号持续性在建立全脑响应中的重要性。

图一一种跨物种的快速诱发负面情绪的测量方法

作者首先发现吹向角膜的空气刺激是一个理想的候选刺激，它具备临床安全性、时间精准性和可重复性等特点。Eye puff是一种在多个物种中都会引发厌恶反应的刺激，在小鼠中能够诱发广泛的皮层神经响应。此外，这种刺激具有明确的时间边界、精准的定位性，适用于固定头部的神经记录，并且对人类安全。哺乳动物对eye puff的行为反应：眼睑闭合，具有快速、可量化、可重复、易于自动评分等优点，且在人类和小鼠之间表现相似；已有研究清楚地描绘了控制反射性眨眼的神经环路。假设强度和持续时间足够的eye puff刺激会引发既有快速反射性、也有持久情感性的行为反应，并且这些特性可能对应不同的神经活动模式。作者设计了一套在人类参与者和小鼠中实施eye puff刺激的实验方案，能够在两种物种中同步测量行为反应、进行全脑神经活动筛查以及药物干预。在对照条件下，观察到人类参与者对eye puff出现多相反应：首先是稳定而迅速的“早期”反射性眨眼，随后是变化较大、持续更久的“晚期”部分眼睑闭合。结果表明，人类参与者在对照条件下报告的反应符合负面情绪状态的特征，包括效价、唤醒度、持续性和泛化性。他们自我报告感到不愉快和受到惊吓，表现出超出刺激本身持续时间的眼睑闭合，与持续性情绪状态一致。更重要的是，氯胺酮显著减弱了晚期眼睑闭合，同时保留了早期反射眨眼。Eye puff引发的行为反应具有情绪性的特征，这些特征可被氯胺酮选择性抑制，而反射反应不受影响。表明eye puff能够诱发负面情绪状态，而晚期眼睑闭合可作为这一情绪反应的情感性行为指标。由于该方法具备良好的跨物种扩展潜力，进一步在小鼠中建立了类似的eye puff实验范式。发现小鼠同样表现出多相眼睑闭合反应，而氯胺酮和苯环利定（PCP）等分离性药物也能选择性减弱晚期而非早期眼睑闭合。作者测量了连续eye puff刺激期间和之后的行为变化，发现小鼠的晚期眼睑闭合在多次刺激中逐渐积累，并在刺激结束后缓慢消退，表现出持续性和可调节性。这些特征以及人类与小鼠之间的行为相似性表明，小鼠的晚期眼睑闭合可视为对应于负面效价内部情绪状态的情感性反应。 Eye puff行为反应在不同实验日之间具有高度可重复性，并适用于不同气压条件以及雌雄小鼠。在本实验条件下，小鼠不会主动闭眼，因此该行为不受对刺激时间预期的影响。Eye puff行为范式能够可靠地、反复地诱发时间精确且可量化的情感性反应，并可通过药理手段选择性调节，同时保留反射性反应作为重要对照。因此，这一范式有望在多个物种中实现情绪状态与神经活动之间关系的精确映射。

图二人类由eye puff引发的颅内电活动动力学表现出全脑范围的快慢两个成分

为了探索可能在小鼠和人类中共享的情绪脑状态背后的神经活动模式，作者设计并实施了高时间分辨率的全脑活动筛查实验。通过抑制小鼠腹后内侧核（VPM，负责将眼部触觉输入传递至皮层的结构发现由eye puff引发的情感性眼睑闭合显著减弱，而反射性反应保持相对稳定。接下来，采用了颅内立体脑电图（iEEG），该技术具备高时间分辨率、广泛覆盖全脑的能力，同时满足长时间记录、结合主观报告、精神评估量表以及药物干预等研究需求。在14名接受iEEG植入的人类参与者中完成了完整评估，其中7人符合纳入标准，并在连续静脉输注氯胺酮前后接受了eye puff刺激测试。结果显示，与未植入iEEG的参与者一致，植入组也表现出多相eye puff反应，且氯胺酮选择性地减少了情感性阶段的反应。iEEG记录揭示了eye puff触发的局部场电位（LFP）信号在整个大脑中迅速传播。在氯胺酮输注期间，eye puff触发的信号强度显著下降，并在药物作用消退后恢复。作者进一步分析了全脑频谱变化，发现其时间进程与氯胺酮药代动力学一致，并广泛分布于多个脑区和静息态功能网络。通过对频谱-时间响应进行降维分析，提取出六种具有代表性的响应成分，这些成分在不同个体和脑区中普遍存在，且分布在注意力、体感运动、边缘系统、默认模式和顶额叶等多个功能网络中。其中两个成分在氯胺酮作用下明显减少，并在药物结束后恢复。综上所述，eye puff刺激引发了一种全脑协调的神经响应模式，部分模式在氯胺酮作用下被可逆性干扰，提示氯胺酮对情感反应的影响可能是广泛分布于多个脑区的神经动力学改变所致。

图三全脑范围小鼠eye puff触发的神经元放电动力学具有可分离的快慢两个成分

在小鼠中发现，连续给予八次eye puff会使其进入一种可量化的持续负面情绪状态，因此进一步在小鼠中系统研究了对单次eye puff、eye puff序列以及情绪反应消退期间的全脑单神经元放电活动。作者在有或无氯胺酮注射的条件下测量了eye puff引发的小鼠神经活动。结果显示，eye puff会引发情感性眼睑闭合，而氯胺酮能显著减弱这一反应。记录了数千个分布在数十个脑区的单神经元活动，观察到氯胺酮会引起全脑放电模式的变化，并增强低频脑节律，尤其是在后扣带回/压后皮层等区域。进一步分析显示，不同神经元群在eye puff后表现出不同的响应特征：有些迅速且短暂响应，有些则在快速或延迟启动后持续放电。这些神经元群广泛分布于多个脑区，其中中脑和丘脑区域的神经元响应快而尖锐，前额叶和边缘系统的神经元则响应较慢且持久，提示神经活动可能沿着解剖通路逐级展开。氯胺酮显著改变了部分神经元集群的动力学特征，尤其是那些原本响应较慢、持续时间较长的集群；而快速响应的集群则基本未受影响。在脑区层面，氯胺酮并未改变平均神经活动的上升时间，但明显缩短了峰值后的消退时间。综上所述，eye puff刺激引发的信息迅速在整个大脑传播，表现为多相响应模式，其中皮下结构以瞬时反应为主，前额叶和特定丘脑区域则表现出更持久的神经活动，而这些持久反应被氯胺酮所削弱。