施一公团队发表最新Science论文

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

细胞凋亡对所有后生动物来说都是必不可少的。BCL-2 家族蛋白 BAX 调节线粒体通透性。在正常细胞中，BAX 主要以单体形式存在于细胞质中。其 C 端螺旋 α9 占据由螺旋α3-α5 形成的疏水凹槽。在细胞凋亡过程中，BAX 会被诸如截短型 BID（tBID）之类的仅含 BH3 结构域的蛋白激活，并转移到线粒体外膜（MOM）。BAX 与膜结合后会进一步经历激活步骤，包括 α1 螺旋的解离、闩锁（α6-α8）与核心区域（α2-α5）的分离以及核心区域的二聚化。由此产生的活化 BAX 低聚物使线粒体外膜通透性增加，从而释放出促凋亡因子，例如细胞色素 c（Cyt c）。

与所有其他形成孔道的蛋白质不同，活化的 BAX 寡聚体呈现出大小各异且形状不规则的形态，表现为弧形、线状和环状，每一种形态都有能力使线粒体外膜通透化。迄今为止，尚未有关于 BAX 寡聚体的原子结构的报道。尚不清楚形成一定大小的孔道需要多少个 BAX 分子。BAX 寡聚体在大小和形状上具有非凡的灵活性，其分子基础仍不清楚。

2025 年 6 月 26 日，清华大学/西湖大学施一公院士团队在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Structural basis of BAX pore formation 的研究论文。

该研究揭示了 BAX 各种寡聚体的组装原理，为 BAX 介导的线粒体外膜通透性提供了结构基础。

为了弄清楚 BAX 介导的线粒体外膜通透性转换机制，研究团队尝试确定活化 BAX 寡聚体的结构。为便于结构研究，我们纯化了重组人 BAX 蛋白，并通过基于脂质体的细胞色素 c 释放实验确认了其膜通透活性。

为了获得活化的 BAX 寡聚体，研究团队在人胚肾 293F 细胞中过表达 BAX 蛋白。活化的 BAX 寡聚体经去污剂提取并纯化，用于单颗粒冷冻电子显微镜（cryo-EM）分析。

在细胞凋亡过程中，细胞质中的 BAX 蛋白单体被转运至线粒体，使线粒体外膜通透性增加。在这项最新研究中，研究团队确定了 BAX 二聚体的二聚体是其各种寡聚形式（弧形、线形和环形）的基本重复结构单元。

分辨率为 3.2 埃的冷冻电镜下 BAX 重复单元的结构揭示了二聚体内部及二聚体之间的相互作用。通过突出的 α9 对将重复单元端到端堆叠，形成了线形、弧形、多边形和环形。研究团队对分别由 16、20、24 和 28 个 BAX 单体组成的四边形、五边形、六边形和七边形进行了结构表征。BAX 亚基间界面的错义突变会损害孔道形成，并削弱其促凋亡功能。

活化 BAX 低聚体的冷冻电镜结构

这些研究结果阐明了活化的 BAX 寡聚体是如何使线粒体外膜（MOM）通透化，或者更准确地说，是如何使其破裂的，还解释了 BAX 寡聚体的多种不同形态（弧形、线形和环形）是如何由相同的重复单元组装而成的。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv4314

原标题：《施一公团队发表最新Science论文》

阅读原文