诺奖团队发文利用AI突破“不可成药”困境，成功锁定无序蛋白，重塑药物开发格局

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2025年7月20日，诺贝尔化学奖得主大卫·贝克（David Baker）实验室在《科学》（Science）杂志发表论文，并在预印本平台bioRxiv发布配套研究，宣布其团队利用人工智能（AI）成功设计出针对“内在无序区域”（Intrinsically Disordered Regions, IDRs）的高亲和力蛋白结合剂。这一突破不仅解锁了超过50%人类蛋白质组的治疗潜力，更将“不可成药”的标签从这类神秘蛋白上彻底撕下。这项突破被《科学》杂志称为"蛋白质设计领域的里程碑"，有望重塑未来十年药物开发格局。

被忽视的“暗物质”：50%人类蛋白的成药困境

传统药物研发如同“精准制导”——科学家依赖蛋白质的固定三维结构设计小分子或抗体，通过“锁钥匹配”阻断致病通路。但这一策略仅覆盖了人类蛋白质组中约50%的“有序蛋白”；剩余超半数蛋白质因高度动态、构象多变，被称为“内在无序区域（IDRs）”，长期被视为“不可成药”的黑暗地带。

“IDRs就像会变形的橡皮泥，”贝克实验室博士后研究员、预印本论文共同第一作者刘彩璇（Caixuan Liu）解释道，“它们没有稳定的结构，却驱动着疼痛信号、癌症转移、神经退行性疾病等关键病理过程。”例如，2型糖尿病中导致胰岛β细胞死亡的淀粉样纤维（由激素胰淀素amylin错误折叠形成）、乳腺癌相关的BRCA1基因变异、慢性疼痛中的阿片受体dynorphin……这些与疾病密切相关的IDRs，此前因无法被传统药物“捕获”而束手无策。

AI破局：从“无序”中捕捉“秩序”

贝克实验室的突破，源于两项互补的AI设计策略——RFdiffusion与Logos，二者均跳出了“依赖目标蛋白固定结构”的传统框架。

1. RFdiffusion：从“无序”中识别二级结构

RFdiffusion是基于扩散模型的蛋白质从头设计工具（此前已成功用于酶催化、蛇毒中和等领域）。其核心创新在于：无需已知结构信息，直接通过氨基酸序列预测IDRs中潜在的螺旋或β折叠等二级结构倾向（这一特性源于模型对蛋白质数据库PDB的海量学习）。生成的结合剂能像“分子镊子”般，精准识别IDRs动态构象中的短暂稳定区域，实现纳摩尔至皮摩尔级的高亲和力结合。

2. Logos：侧链“密码本”拼接结合剂

另一项技术Logos则采用“侧链中心”策略：首先构建一组能识别特定氨基酸侧链的“口袋”模块，再通过AI将这些模块拼接成完整的结合剂结构。该方法在39种高度多样化的无序蛋白靶点中，34例成功获得高亲和力结合剂，验证了其普适性。

“IDRs的‘无序’反而成了优势，”贝克实验室另一位共同第一作者、深耕无序蛋白研究六年的博士后吴柯佳（Kejia Wu）表示，“传统方法因IDRs易降解、难结晶而受阻，AI却能通过海量数据训练，在‘混乱’中找到隐藏的结合模式。”

从实验室到病床：糖尿病、癌症的新希望

实验数据已初步验证了这些AI设计结合剂的潜力：

针对amylin的结合剂：在体外实验中成功溶解2型糖尿病相关的淀粉样纤维，为阻止胰岛β细胞死亡提供了新工具；

BRCA1变体结合剂：可能通过稳定DNA修复蛋白功能，降低乳腺癌风险；

dynorphin结合剂：有望阻断阿片受体异常激活，缓解慢性疼痛。

更关键的是，贝克团队已将这两项工具开源，全球研究人员可免费使用。“我们希望加速合作，”贝克表示，“IDRs涉及数百种疾病，单靠一个实验室无法覆盖所有可能。”

下一站：翻译后修饰的“精准打击”

尽管成果震撼，研究团队并未止步。下一步，他们计划将IDR的翻译后修饰（如磷酸化、甲基化）纳入设计框架——这些修饰是调控IDR功能的关键“开关”，例如癌症中常见的IDR磷酸化会显著改变其与其他蛋白的相互作用。

“AI正在改写药物研发的规则，”贝克总结道，“过去我们认为‘不可成药’是因为技术不够，现在有了AI，‘不可成药’可能只是‘尚未成药’。”

从诺奖得主的实验室到全球开源社区，这场由AI驱动的“无序蛋白革命”，或许正为我们打开一扇门——门后，是50%人类蛋白质组的治疗可能，是癌症、糖尿病、神经疾病的新疗法曙光。

【编者注】大卫·贝克（David Baker）教授因开创AI蛋白质设计技术荣获2024年诺贝尔化学奖，其团队开发的RFdiffusion模型此前已在癌症免疫治疗、酶催化等领域取得多项突破。

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