浙江大学熊旭深团队：表观转录组与表观基因组互作在发育与疾病中的机制

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生命科学Life science

位于RNA分子上的表观转录组修饰（epitranscriptome）和位于DNA分子或组蛋白上的表观基因组修饰（epigenome）之间的相互作用在发育和疾病中发挥着重要的作用。近日，浙江大学良渚实验室熊旭深团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Genetics发表综述文章“Epitranscriptome–epigenome interactions in development and disease mechanisms”，系统总结了表观转录组与表观基因组间两种不同的互作模式，即顺式调控（cis mode）与反式调控（trans mode），阐述了这种跨组学层次的相互调控在正常生理过程（如早期胚胎发育和干细胞分化）和疾病状态（如癌症和复杂遗传疾病）中的分子机制和功能，并对未来该领域的研究及在发育和疾病中的应用展望了新的方向。文章的共同第一作者为浙江大学良渚实验室2024级博士生李承宇和博士后陈坷璇。

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1.表观转录组与表观基因组间的顺式调控

顺式调控（或直接调控）由两种表观分子层次的阅读器（reader）或修饰酶（writer/eraser）直接作用来实现，它一般与转录过程同时发生（即“共转录”），影响互作位点附近的转录活性（图1A-B）。

在“表观转录组向表观基因组”的调控方向上，顺式互作常由染色质相关RNA（carRNAs）所介导。例如，位于转座元件（如LINE1、ERV）和启动子RNA上的m6A修饰会通过reader蛋白招募抑制性的组蛋白修饰酶，从而降低临近区域的染色质可及性；与之相反的是，位于增强子RNA（eRNA）上的m6A修饰则会增加活跃的组蛋白修饰，增强染色质开放程度以激活转录。此外，位于转座元件RNA上的m5C修饰会通过引起组蛋白去泛素化，增加染色质开放性。除carRNAs外，位于信使RNA（mRNA）上的m6A修饰会移除附近区域的抑制性组蛋白标记，来促进转录过程。m6A与表观基因组间的互作还可以发生在DNA甲基化层次，m6A修饰通过招募TET1进行去甲基化，以实现对附近位点的转录调控。

在“表观基因组向表观转录组”的调控方向上，两种活跃的组蛋白标记H3K36me3和H3K27ac均被报道经由不同的机制影响附近的m6A修饰水平。

2.遗传学视角解析跨组学层次顺式调控

与上述基于生物化学和分子生物学的研究不同的是，熊旭深团队此前发表在Cell Genomics上题为“Crosstalk between epitranscriptomic and epigenomic modifications and its implication in human diseases”的研究论文，利用孟德尔随机化和遗传学共定位的统计遗传学方法，在4种人类组织大脑皮质、肺、骨骼肌和心肌中系统性构建了基因组位点和方向特异的表观转录组和表观基因组双向调控图谱，从计算生物学的角度极大地填补了目前该领域以实验为主要研究手段的方法空白。

3.表观转录组与表观基因组间的反式调控

与顺式调控相比，反式调控（或间接调控）通常会作用更为广泛的基因组范围。具体而言，位于表观基因组修饰酶mRNA上的表观转录组修饰会通过影响mRNA的稳定性或翻译活性，从而调节下游位点的表观基因组修饰水平；而位于编码表观转录组修饰酶基因的调控区域（如启动子区）的表观基因组修饰，则通过调控上述基因的转录活性，从而进一步影响下游基因的表观转录组修饰水平（图1C-D）。

▲图1：表观转录组与表观基因组互作的两种调控模式，顺式调控与反式调控。

4.跨组学层次互作的生理和疾病意义

（1）发育与干细胞分化

在早期胚胎发育阶段，位于ERV RNA上的m6A修饰可以降低ERV的转录活性，维持异染色质结构，这对于保持胚胎干细胞（ES cell）身份具有重要意义。被m6A修饰的LINE1转座子会发挥顺式和反式两种效应，以抑制含有LINE1序列的附近基因或LINE1脚手架靶定的2C转座子的转录，从而维持ES细胞的多能性。此外，m6A与表观基因组的互作还可调节特定多能性因子（如OCT4、SOX2、NANOG）或分化相关基因（如EOMES、NOTCH2、SMAD3）的表达水平，以精准控制ES细胞的发育进程（图2A-B）。

此外，表观转录组与表观基因组的互作还参与调控了神经细胞分化（图2C）、体细胞再生等发育过程。

▲图2：跨表观组学层次调控在早期胚胎发育与干细胞分化中的作用。

（2） 癌症

与严格程序化的发育过程不同的是，癌症具有高度的异质性和复杂的分子调控网络。尽管已有多篇文献报道了表观转录组和表观基因组的互作在癌症发生与进展中的贡献，但这种跨组学层次的调控在不同癌种中涉及到的表观修饰类型、调节蛋白、下游靶定基因和促癌/抑癌效应均有不同（图3A）。

（3）复杂遗传疾病

以利用统计遗传学方法构建的表观转录组与表观基因组调控图谱为基础，熊旭深团队进一步整合人类复杂遗传疾病的全基因组关联分析（GWAS）数据集，搭建起“遗传学位点-跨组学多层次-复杂遗传疾病”的多组学调控环路，为非编码区的遗传变异发挥作用的潜在机制提供了更为完整的分子层次解析（图3B）。他们发现，m6A和H3K27ac的跨层次互作可以解释由LINGO1介导的双向情感障碍、由SGIP1介导的神经质和由MAPK8IP1P2介导的多种脑部疾病；此外，m6A和DNA甲基化的跨层次互作还可解释过敏性疾病、高血压和多种心血管疾病的遗传风险位点。

▲图3：跨表观组学层次调控在癌症与复杂遗传疾病中的机制解析。

5.总结与展望

表观转录组与表观基因组之间的相互调控是高度复杂的，既包括调控的因果层次方向，也包括调控的下游效应方向；同时，还涉及到两种不同的调控模式，即顺式调控与反式调控。未来可以在（1）以病人来源的组织样本或人源类器官作为研究模型；（2）使用CRISPR/dCas定点修饰系统探究调控的直接因果效应；（3）增加对非m6A的表观转录组修饰（如m1A、m5C）在跨组学层次互作中的理解；（4）开发新技术以实现对这种跨组学层次互作的整合分析和动态追踪等方面进行深入探索。

论文作者介绍

熊旭深，博士生导师，浙江大学良渚实验室“百人计划”研究员，浙江大学医学院附属第二医院双聘研究员。2019年博士毕业于北京大学生命科学学院，随后在MIT计算机与人工智能系进行博士后研究，方向为计算生物学和人类多基因复杂疾病。致力于利用统计遗传和人工智能的手段探究表观转录组和表观基因组在人类多基因遗传病中发挥作用的生物学机制。以通讯作者或第一作者发表Cell、 Nature Genetics、Nature Machine Intelligence、Cell Genomics等论文多篇。主持国家优秀青年科学基金、国家重点研发计划“BT-IT”青年项目等多个科研项目。

相关论文信息

相关研究发表在Cell Press细胞出版社

旗下期刊Trends in Genetics

▌论文标题：

Epitranscriptome–epigenome interactions in development and disease mechanisms

▌论文网址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168952525000976

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.tig.2025.04.009

原标题：《浙江大学熊旭深团队Trends in Genetics综述 | 表观转录组与表观基因组互作在发育与疾病中的机制》

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