Life Med | 衰老过程中骨微环境的细胞与分子调控网络

随着年龄的增长，骨与骨微环境在细胞及分子水平发生了显著变化，从而导致成骨-破骨偶联、成骨-成脂偶联以及成骨-成血管/神经偶联等出现异常，进而导致骨代谢紊乱，诱发骨质疏松、骨折、骨缺损等临床高发疾病的发生与发展。

2024年4月，中国人民解放军空军军医大学西京医院高博课题组和上海体育大学张玲莉课题组在Life Medicine杂志在线发表了题为Regulatory cellular and molecular networks in the bone microenvironment during aging的综述，本文系统阐述了在衰老过程中调控骨微环境的骨系细胞及其相关分子网络的变化过程，以期通过生物治疗手段将治疗窗口前移，达到对骨衰老的精准防治。

衰老是一个多器官、细胞及其微环境的精细调控过程，其表现形式从细胞生物学功能到基因转录以及蛋白质翻译后修饰等多种改变。其作为一种复杂的、渐进的、不可避免的退行性疾病，伴随着受损大分子的积累，并导致器官功能障碍。衰老会导致机体功能受损，并导致许多与增龄相关的疾病，包括骨质疏松症、糖尿病、认知障碍、癌症、动脉粥样硬化等。

骨组织在结构上主要由外层的皮质骨与内部的松质骨构成，皮质骨由骨外膜覆盖、厚而致密，抗压和抗扭曲能力强，松质骨疏松多孔，具有较为活跃的骨代谢与重塑率；组织学上由骨系细胞及骨基质构成，骨系细胞包含骨骼干细胞、骨髓间充质细胞、成骨细胞、骨细胞以及造血来源的相关破骨细胞、骨相关定居巨噬细胞等。衰老导致骨骼干细胞命运转归及功能障碍，并伴有PGC-1α表达降低和miR-188表达显著升高等多种分子层面的变化。此外，衰老常伴随骨骼干细胞向脂肪细胞分化倾斜，而向成骨谱系分化减少。成骨细胞进一步在增龄过程中表现出增殖异常、生物矿化等功能减弱。衰老对细胞内环境具有直接调控作用，其中，成骨细胞中Rictor下调可导致ROS水平升高，从而激活下游miR-218的表达。此外，骨细胞的数量与功能随着年龄的增长而显著降低，其轴突的形态与分泌功能也出现了明显的异常。

破骨细胞在骨重建过程中起到关键调控作用。增龄相关的骨密度下降及矿化能力减弱与破骨细胞的数量与功能改变息息相关。在衰老过程中，破骨细胞不仅作为参与骨吸收过程的关键细胞，其分泌的众多因子，也可直接辐射并影响到骨微环境及周围的细胞。值得注意的是，衰老相关的骨微环境紊乱及骨吸收异常，且关键特征之一为破骨细胞的线粒体数量增加。

本研究对调控增龄相关骨代谢紊乱的关键信号通路如BMP/Smads、Wnt/β-catenin、OPG/RANKL/RANK、Cx43/miR21、Nrf2/ARE等进行了系统回顾。其中，BMPs通过结合细胞膜BMP受体，进而调控下游Smads-1/5/8，启动BMP信号传导；随后，Smads蛋白被转运到细胞核，通过与相关转录因子(如Cbfα1、Runx2和osterix)作用从而启动成骨相关基因的表达，包括Alp、Sp7、Col1、Ocn等。

Wnt蛋白与细胞表面Fzd结合，并进一步与受体LRP5/LRP6结合形成功能性连接受体复合体，Fzd可进一步作用于Dvl，活化后的Dvl蛋白抑制了GSK-3β活性使胞质内β-catenin含量积聚并移至核内，进入细胞核后，β-catenin依次激活下游靶基因的转录，包括1Lef1、C.D1、Dkk1和Axin2；在增龄过程中，Wnt通路活性降低，上述转录过程收到显著抑制 。

RANK通路是促进骨吸收的重要途径，OPG作为诱饵受体与RANKL发生竞争性结合，抑制RANKL与RANK的相互作用。在增龄过程中，骨系细胞RANKL表达水平显著上调并伴随OPG表达水平下调。此外，骨系细胞衰老刺激Tnfsf11和Gata4过表达，进一步诱导衰老相关标志物的表达并显著促进RANKL的产生。

在增龄过程中，骨细胞凋亡会降低骨中Cx43的表达，促进HMGB1的释放，HMGB1激活RAGE和TLR4，并调节破骨细胞前体的募集和分化。miR-21位于Cx43的下游，控制骨细胞活力，衰老和骨细胞Cx43的缺失导致miR-21水平降低，导致骨细胞凋亡。

在增龄过程中，Nrf2/ARE信号通路受阻，Nrf2缺乏导致抗氧化酶的表达减少，导致内环境稳态失衡，Nrf2/ARE信号通路的活性受损是早衰综合征的重要驱动机制。

本文通过系统总结增龄过程中各种骨系细胞及其微环境的新认识、新发现，讨论增龄状态下骨骼相关信号通路功能活性的显著变化，以深入了解关键信号分子在骨系细胞分化和功能中的作用，有助于通过生物治疗手段将治疗窗口前移，达到对骨衰老的精准防治。

英文全文链接：

https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnae019

引用本文：

Lingli Zhang, Zhikun Wang, Yuan Zhang, Rui Ji, Zhiben Li, Jun Zou, Bo Gao, Regulatory cellular and molecular networks in the bone microenvironment during aging, Life Medicine, Volume 3, Issue 3, June 2024, lnae019, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnae019