肠道热门菌阿克曼氏菌对于神经系统的复杂作用

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研究表明阿克曼菌的丰度变化与多个神经系统疾病进展密切相关，深入探讨阿克曼菌与神经系统疾病的复杂关系，不仅有助于揭示脑-肠轴在神经调控中的作用机制，还可能为神经疾病的治疗提供新的靶点和策略。

近日，香港城市大学杨冠课题组在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Neurosciences发表了题为“The multifaceted roles of Akkermansia muciniphila in neurological disorders”的观点性文章。该论文全面系统总结了阿克曼氏菌在神经系统疾病中的矛盾发现以及这种现象背后的潜在机制。

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益生菌背后的故事：阿克曼氏菌对机体健康的有益调节

在复杂的肠道微观世界中，阿克曼氏菌扮演着多重角色。它能够增加肠上皮细胞紧密连接蛋白的表达，巩固肠道屏障，有效阻止肠道内细菌抗原的易位。其次，阿克曼氏菌还能刺激肠道上皮细胞的增殖和迁移，促进肠道受损的修复工作。此外，它还参与调节免疫系统，将初始CD4⁺ T细胞转化为Treg，降低自身免疫性疾病的发生风险。越来越多的研究表明，阿克曼氏菌在维护我们身体健康的过程中扮演着重要角色。阿克曼氏菌在调节肥胖、糖尿病等代谢性疾病时展现出巨大优势，这也让科学家们将阿克曼氏菌定义为极具潜力的“下一代益生菌”。

来自神经系统的警示：阿克曼氏菌可能引发的负面影响

随着脑肠轴相关研究的不断开展，阿克曼氏菌与多种神经系统疾病之间的关联引起了科学家的关注。虽然阿克曼氏菌在部分疾病中表现出积极的调节作用，但其对神经系统疾病的影响却颇为复杂。中风作为全球性健康挑战，是导致死亡和残疾的主要原因之一。研究指出中风患者的粪便样本中阿克曼氏菌水平升高，但这一现象在各项研究中并不完全一致。目前，阿克曼氏菌在中风患者肠道内的不同富集水平是否对中风进程存在影响还尚未有定论。除中风以外，临床研究一致显示多发性硬化症患者中阿克曼氏菌的丰度增加，但其关联机制尚不清楚。多发性硬化症是一种自身免疫性神经系统疾病，其特征是自身反应性T细胞破坏髓鞘导致神经功能障碍。体外研究表明阿克曼氏菌能够促进Th1分化，暗示其在多发性硬化症发病机制中可能具有潜在的促炎作用。阿克曼氏菌对于神经退行性疾病的影响也被多方探讨。阿尔兹海默症是目前导致痴呆的主要原因，困扰着全球超过5千万人。尽管患者粪便中阿克曼氏菌丰度增加，部分研究却显示阿克曼氏菌在阿尔兹海默症动物模型中展现出保护作用。患者与动物模型研究结果之间的差异，表明阿克曼氏菌对于疾病的发展可能存在更为复杂的调节机制。此外，帕金森病的相关研究也指出患者肠道中阿克曼氏菌水平升高，暗示这种细菌可能参与疾病的进展。尽管也有动物研究表明施用具有神经保护作用的细菌菌株后肠道阿克曼氏菌水平降低，但阿克曼氏菌对帕金森病的影响机制尚不明确。这些复杂的研究结果突显了阿克曼氏菌在神经系统疾病中的潜在影响，并强调了深入研究的必要性。

探寻阿克曼氏菌影响神经系统疾病的潜在机制

尽管阿克曼氏菌影响神经系统疾病的机制仍在探索中，但可以确定几种潜在的影响途径（图1）。作者进一步探讨了这些机制以及阿克曼氏菌如何通过这些潜在途径影响中枢神经系统。阿克曼氏菌能够产生与中枢神经系统自身抗原结构相似的蛋白质，如GDP–L-岩藻糖合酶，这些肽段可能激活多发性硬化中的自身反应性CD4+ T细胞继而触发免疫系统对神经组织的攻击，导致自身免疫性疾病。这种现象称为“分子模拟”。肠道微生物对免疫细胞的“训练”可能影响其从肠道迁移到大脑，参与特定功能。尽管阿克曼氏菌以抗炎效应著称，但其与免疫系统的复杂作用可能加重神经疾病。研究发现，多发性硬化患者脑脊液中针对阿克曼氏菌的IgG抗体水平升高。同时，有报道指出阿克曼氏菌可能通过刺激IL-17A产生进而促进实验性自身免疫性脑脊髓炎的发展。此外，在IgA肾病中，阿克曼氏菌还可以通过改变IgA1结构，导致自身性免疫反应。这些研究揭示了阿克曼氏菌可能通过多种机制调节免疫反应，影响神经系统疾病的发展。

▲图1. Akkermansia muciniphila对神经系统疾病的有害影响

肠道屏障将肠道内容物与肠道相关的免疫系统严格分开，这种屏障通过调节物质从肠腔到体循环的易位，在维持机体稳态方面发挥着重要作用。肠道屏障完整性的损害会导致肠道微环境中出现异常免疫反应，肠道菌群稳态可能因此发生改变并引发“肠漏”，从而导致各种疾病。阿克曼氏菌可通过增加杯状细胞促进粘蛋白生成，恢复粘液层厚度。然而，过量的阿克曼氏菌对于肠道稳态的影响尚不明确。肠道中过度定植的阿克曼氏菌可能会大量消耗粘液导致肠道菌群异常，继而损害肠道屏障。肠道菌群整体是一个生态系统，各种微生物在这里进行复杂的相互作用。阿克曼氏菌在粘蛋白降解过程中产生的代谢物对于这种微生物景观的塑造起着核心作用。阿克曼氏菌的代谢产物可能促进其他致病菌的生长，形成“菌群联盟”加剧全身异常免疫反应。这些因素共同构成了阿克曼氏菌在神经系统疾病中的潜在作用机制，对这些机制的探讨为未来探索新的研究和治疗方向提供了重要参考（图2）。

▲图2. 阿克曼氏菌影响神经系统疾病的机制仍然存在知识盲区

总结与未来展望

阿克曼氏菌被视为潜在的“下一代益生菌”，然而其与宿主的相互作用与肠道整体环境密切相关。该菌的丰度与多种神经系统疾病的严重程度呈现动态相关性，但关于阿克曼氏菌是如何影响神经系统免疫稳态的研究仍处于早期阶段，其中的关键知识仍然存在空白。未来，结合不断发展的各类测序及基因操纵技术，科学家在揭露阿克曼氏菌在神经系统中的特殊角色的同时有望开发出一种仅保留阿克曼氏菌有益效果的菌株。

论文作者介绍

本研究由国家自然科学基金、香港特区政府基金资助。香港城市大学博士生马欣为第一作者。香港城市大学杨冠教授为该论文通讯作者，天津医科大学总医院神经内科专业组组长刘强教授为论文修改提供支持。

相关论文信息

相关研究发表在Cell Press细胞出版社

旗下期刊Trends in Neurosciences，

▌论文标题：

The multifaceted roles of Akkermansia muciniphila in neurological disorders

▌论文网址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0166223625000797

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.tins.2025.04.004

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