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李兵辉教授团队：NADH还原应激驱动代谢重编程

2025-09-08 12:02

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

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生命科学Life science

NADH还原应激是细胞内因NADH堆积而产生的过高还原性负荷，近年来逐渐成为生命科学研究的热点。传统上医学界多关注氧化应激，但近年来越来越多证据显示，还原应激不仅仅是代谢障碍的“旁观者”，而是多种复杂疾病发病过程中的“调节中枢”和“推手”。首都医科大学附属北京佑安医院/北京肝病研究所李兵辉教授团队专注于代谢重编程的化学本质及分子机制研究，提出“电子转移潜能”这一概念，揭示电子堆积(还原应激)是驱动代谢重编程的原动力，为代谢重编程提供了理论框架，并且基于该理论发现并阐明了系列代谢重编程现象发生的根源。近日，李兵辉教授团队受邀在Cell Press细胞出版社期刊Trends in Cell Biology发表了题为“NADH reductive stress drives metabolic reprogramming”的综述，系统梳理了NADH还原应激的来源、调控机制及其与氧化和能量应激的关系，进一步阐述了其在代谢重编程和疾病发生中的重要作用。

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NADH 还原应激的产生与操纵

NADH还原应激的出现源于NADH产生与消耗之间的不平衡，其诱因包括线粒体功能障碍、缺氧、营养超负荷以及某些代谢酶异常等（见图1）。由于线粒体是主要的NADH氧化场所，其损伤对还原应激的形成起关键作用；缺氧导致电子传递链（ETC）活性下降，增大NADH积累；而葡萄糖及脂肪酸的过度氧化、酒精代谢和遗传突变（如GCKR突变、NRF2激活）也可显著提高细胞内NADH水平。近来，新开发的一些酶促和遗传工具，如短乳杆菌的NADH氧化酶（LbNOX）、工程化双功能酶LOXCAT和大肠杆菌的可溶性吡啶核苷酸转氢酶（EcSTH），不仅使得我们能够精确调控NADH水平，而且为揭示NADH积累在细胞代谢和疾病发病机制中的关键作用提供了新途径。

▲图1 NADH 还原应激的产生

NADH 还原应激驱动代谢重编程

NADH 是细胞内的主要电子载体，是电子积累和氧化还原失衡的关键指标。在NADH还原应激条件下，细胞启动代谢重编程作为恢复氧化还原稳态的代偿反应。在这里，我们系统地研究了NADH还原应激作为代谢重编程驱动力的作用，包括葡萄糖代谢，脂质代谢，氨基酸代谢和核苷酸代谢（见图2）。

▲图2 NADH还原应激驱动的代谢重编程

1. 葡萄糖代谢

NADH还原应激对糖代谢具有多方面的调节作用。一方面，NADH堆积抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）活性，使糖酵解中间产物转向甘油-3-磷酸合成，从而绕过NADH生成步骤，并加速NADH的氧化。同时，NADH介导的GAPDH抑制将葡萄糖通量转向非氧化磷酸戊糖途径（PPP）而不是氧化PPP，从而避免电子的产生。此外，NADH通过反馈抑制丙酮酸脱氢酶（PDH），减少乙酰辅酶A生成并将丙酮酸转化为乳酸以再生NAD；PDH受限还促使丙酮酸转向丙酮酸羧化酶途径生成草酰乙酸（OAA）, 进而通过逆TCA循环和苹果酸-丙酮酸穿梭将过多的NADH转换为NADPH。在缺氧或线粒体障碍条件下，琥珀酸作为替代电子载体积累，其排泄帮助降低细胞内还原性负荷。

2. 脂代谢

脂质代谢中，尤其在癌细胞内，线粒体障碍和缺氧促使细胞将脂肪生成碳源由葡萄糖转向谷氨酰胺，后者经还原羧化生成柠檬酸盐，再裂解为乙酰辅酶A以供脂肪合成。脂肪生成消耗大量NADPH，而NADH在此过程中通过苹果酸-丙酮酸穿梭及关键酶（如异柠檬酸脱氢酶1、亚甲基四氢叶酸脱氢酶1）的作用，实现NADH向NADPH的转化。同时，高NADH水平还抑制脂肪酸β氧化，而去饱和反应（由D5D、D6D介导）在恢复NAD水平的同时促进高不饱和脂肪酸（HUFA）的生成，进而影响细胞对铁死亡的敏感性。

3. 氨基酸代谢

天冬氨酸水平在NADH超负荷条件下显著降低，这部分由于NADH促进线粒体苹果酸脱氢酶（MDH2）将OAA转化为苹果酸，减少了通过天冬氨酸转氨酶（GOT1/2）生成天冬氨酸的底物。补充天冬氨酸可以恢复部分因ETC抑制或缺氧导致的肿瘤细胞增殖。此外，谷氨酰胺途径在NADH还原应激中转向还原性羧化，通过IDH生成柠檬酸盐，绕过NADH进一步产生，既供脂生成又有助于降低NADH水平；同时，2-羟基戊二酸（2HG）的积累和脯氨酸生物合成也是细胞调控氧化还原的重要适应机制。

4. 核苷酸代谢

在NADH还原应激条件下，细胞通过增强磷酸戊糖途径（PPP）增加核糖-5-磷酸的供应，并解除ADP对PRPS2的负反馈，保持嘌呤核苷酸合成的活跃状态；同时，嘧啶合成途径通过重新路由乙酰辅酶A和谷氨酰胺中的碳和氮，确保中间体的安全隔离和有效利用。

NADH还原应激和氧化应激

传统上氧化应激被认为是由于ROS的过量产生与抗氧化防御失衡所致，但实际上很多氧化现象可能起因于根本的还原应激（见图3）。高NADH水平使得电子传递效率下降，电子通过低效途径泄漏至氧气，产生ROS，而这种ROS积累并非因抗氧化剂缺乏，而是因为过剩的还原当量无法正确定向。此外，NADH过载诱导的不饱和脂肪酸积累使细胞更易发生脂质过氧化进而触发铁依赖性细胞死亡（铁死亡）。因此，许多归因于氧化应激的病理变化实际上可能源自未能及时缓解的还原应激，这为治疗策略提供了全新的切入点。

▲图3 NADH 还原应激与细胞命运

NADH还原应激和能量应激

NADH不仅是氧化磷酸化的重要电子载体，也是细胞能量状态的标志。当缺氧或ETC受损时，NADH无法有效氧化并积累，导致ATP生成下降，并通过破坏嘌呤生物合成进一步消耗ATP，引发能量应激。细胞为降低NADH水平启动甘油分泌途径，但这一代偿调节往往伴随ATP浪费。在这些条件下，ATP 合成受损与消耗增加同时发生，加剧 ATP 消耗并抑制细胞增殖。当NADH还原应激超过细胞的适应能力时，会显着增加细胞死亡的风险，强调能量产生和氧化还原稳态之间的脆弱平衡（见图3）。

NADH还原应激和疾病

新出现的证据表明，NADH还原应激是多种疾病发病机制的关键驱动因素，包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、神经退行性疾病、癌症、糖尿病、酒精性脂肪性肝病（AFLD）、肥胖、线粒体肌病、Leigh综合征、IRI和衰老（见图4）。在这里，我们系统地剖析了 NADH 积累与疾病进展之间的机制联系，强调了其在氧化损伤、代谢不灵活和线粒体功能障碍中的作用。并且我们探索针对 NADH 减轻应激的新兴治疗策略，为这些疾病的精准干预提供见解。

▲图4 NADH 还原应激与疾病

总结

近年来，对NADH/NAD氧化还原动力学日益深刻的认识表明，NADH还原应激不仅驱动细胞内糖、脂、氨基酸及核苷酸的代谢重编程，而且通过诱导ROS产生和ATP耗竭，在氧化应激和能量应激中占有重要地位，其作用远超过单纯的旁观者。认识到这一点，不仅使我们对氧化还原生物学有了更新认识，更为众多疾病（从癌症到神经退行性变）的精准干预、治疗策略的开发提供了理论依据。

本文参考文献（上线划动查看）

1. Ronghui Yang, Zihao Guo, B inghui Li*; NADH reductive stress drives metabolic reprogramming, Trends in Cell Biology, 2025. DOI：https://doi.org/10.1016/j.tcb.2025.07.005.

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10. Sies, H. et al. (2024) Fundamentals of redox regulation in biology. Nat. Rev. Mol. Cell Biol, 2024. 25, 701–719.

论文作者介绍

李兵辉

教授

李兵辉，首都医科大学附属佑安医院/北京肝病研究所所长，教授/研究员，博导。获国家自然科学基金委优秀青年及国家杰出青年基金资助，此外，还获国家自然科学基金委重点项目2项，国家自然科学基金委面上项目4项，获授权发明专利2项，并获天津市科学技术自然科学特等奖、北京市科学技术奖自然科学二等奖及三等奖各一项。研究成果主要发表在Cancer Cell、Nature Cell Biology（2023，2025）、Nature Communications（2013，2019，2022，2024）、Journal of Experimental Medicine（2019，2023）、Science Advances等国际学术刊物上，共30余篇。目前的研究兴趣主要在于揭示肿瘤代谢重编程的化学机制及代谢性脂肪肝的调控机制和药物研发。

阳荣辉

助理研究员

阳荣辉，首都医科大学附属佑安医院/北京肝病研究所博士后/助理研究员。获国自然青年科学基金，中国博士后面上项目，中国博士后特别资助，国家资助博士后研究人员计划B档等，获北京市科学技术奖二等奖1项（排名第二），并授权国家发明专利1项。以第一作者（含共同）身份在Nature Cell Biology, Nature Communications, EMBO Journal, Trends in Cell Biology, Cellular & Molecular Immunology等期刊发表SCI论文9篇。目前的研究方向主要在于揭示细胞摄取脂肪酸的分子机制以及代谢性脂肪肝的发病机制和药物研发。

郭子豪

博士后

郭子豪，首都医科大学附属佑安医院/北京肝病研究所博士后。获中国博士后面上项目，北京市博士后科研活动经费资助等，以第一作者身份在Nature Communications，以共同作者身份在Nature Cell Biology，Nature Communications，Trends in Cell Biology和Cell Death Discovery等国际学术刊物上发表文章。目前研究聚焦在蛋白质翻译后修饰，脂肪酸代谢调控和铁死亡领域。