陆文超/张健：探索稳定蛋白质-蛋白质相互作用的非降解型分子胶

生命科学 Life science

蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）是细胞信号传导的核心环节，也被认为是极具潜力但极具挑战性的药物靶点。近年来，分子胶降解剂（MGDs）通过招募E3连接酶实现靶标降解，在靶向蛋白质降解（TPD）领域取得了突破。相比之下，非降解型分子胶（non-degrading molecular glues）则不依赖泛素化过程，而是通过稳定PPIs来调控复合物组装、亚细胞定位及信号传导，逐步展现出其独特的治疗潜力。近日，临港实验室陆文超青年研究员、华东理工大学张健教授在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Biochemical Sciences发表综述文章“Exploring non-degrading molecular glues for protein-protein interactions”。临港实验室/华东理工大学2024级工程博士生喻斯彤为论文第一作者。该综述系统梳理了非降解型分子胶的研究进展，聚焦FKBP12、环孢素A和14-3-3等经典蛋白呈递系统，并介绍了多个新兴案例研究。作者指出，化学生物学、结构生物学与计算辅助设计等领域的融合正不断推动这一新兴药物模式的加速发展，促进非降解型分子胶领域的快速突破。

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非降解型分子胶：通过稳定PPI实现功能调控

蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）在细胞生物学过程中具有基础性地位，广泛参与信号转导、基因调控及酶活性调节。人类蛋白互作组包含超过数十万个潜在PPIs，构成了药物研发的重要靶标资源。近年来，化学诱导接近（CIP, Chemically Induced Proximity）策略在靶向蛋白降解（TPD）领域取得了显著突破，尤其是通过PROTACs和分子胶降解剂（MGDs）实现对致病蛋白的高效清除。这些技术均依赖于泛素-蛋白酶体系统来实现降解功能。与此不同，非降解型分子胶代表了CIP策略的另一类新兴形式。这类分子通过稳定已存在或诱导新生（Neomorphic）的PPIs，在不激活E3连接酶或诱导泛素化的前提下，有效调控信号通路、蛋白定位及多蛋白复合物的组装与稳定。相关研究表明，非降解型分子胶因其独特的作用机制与特异性识别能力，在癌症等复杂疾病中展现出广阔的治疗潜力（图1）。

▲图1：非降解型分子胶作用原理及发展历程。

免疫亲和蛋白与14-3-3蛋白：经典“呈递蛋白”平台

与通常招募E3连接酶（如CRBN或VHL）作为“呈递蛋白”的降解型分子胶不同，非降解型分子胶通常依赖内源性支架蛋白（如免疫亲和蛋白或14-3-3蛋白）来介导靶标蛋白之间的相互作用。这些支架蛋白作为分子稳定器，可增强天然状态下微弱或瞬时的蛋白质-蛋白质相互作用。其中最受关注的两类呈递蛋白分别是免疫亲和蛋白（Immunophilins）（如FKBPs和Cyclophilins以及14-3-3蛋白，这两个在结构和功能上迥异的家族在细胞信号转导和多蛋白复合物组装中发挥关键作用。

免疫亲和蛋白是一类高度保守的胞内蛋白，最初作为免疫抑制剂（如FK506、雷帕霉素和环孢素A）的结合靶点被发现。它们主要分为两个亚家族：与FK506/雷帕霉素结合的FKBPs，以及与环孢素A结合的Cyclophilins。受雷帕霉素和环孢素A诱导三元复合物机制的启发，Revolution Medicines公司开发了一类新型KRAS靶向“三元复合物”抑制剂，能够同时作用于突变型KRAS与亲环蛋白A（CYPA）。代表性分子包括RMC-6291（靶向KRASG12C，NCT05462717）、RMC-9805（选择性抑制KRASG12D并调节肿瘤免疫微环境，NCT06040541）及RMC-6236（Daraxonrasib，一种“泛RAS（ON）分子胶”抑制剂，已进入胰腺癌III期临床，NCT06625320）（图2）。

▲图2：通过FKBP12和CYPA作为呈递蛋白的非降解型分子胶。

14-3-3蛋白是另一类高度保守的调节型适配蛋白家族，可识别众多靶标（已鉴定超300个）中特定的磷酸化丝氨酸或苏氨酸基序。其磷酸化依赖性结合特性使其具备稳定蛋白构象、防止降解、调控亚细胞定位以及协同组装多蛋白信号复合物的能力。在结构上，14-3-3蛋白以同源或异源二聚体形式存在（每个单体约30 kDa），其两亲性凹槽可容纳多种经典结合基序，如RSXpSXP、RX(Y/F)XXpSXP 和 pS/pTX1–2–COOH（图3）。

▲图3：基于14-3-3呈递蛋白的非降解型分子胶的复合物结构基础。

新兴策略驱动非降解型分子胶的发现

基于靶点的高通量筛选（HTS）与特定呈递蛋白的理性设计等传统策略，已为识别具备PPI稳定能力的非降解型分子胶奠定了初步基础。这些方法显著提升了化合物的活性、选择性及药物样性。例如，临床候选分子RMC-6236（Daraxonrasib）作为一款靶向多个突变体RAS（ON） 分子胶，正体现出优异的临床前和临床潜力。基于这些进展，当前已涌现出一系列创新技术——包括DNA编码化合物库（DEL）筛选、亲和力筛选平台、共价片段筛选策略以及计算建模等——正在重塑分子胶的发现模式。这些方法共同拓展了可及靶点空间，克服了PPI调控的传统瓶颈，加速了向临床可转化分子胶的研发进程（图4）。

▲图4：快速发展的化学生物学工具开发整合提升了非降解型分子胶的发现效率。

总结

非降解型分子胶通过稳定一过性的蛋白质-蛋白质相互作用，调控蛋白功能，而不依赖靶标降解。这一策略为功能性蛋白调节提供了新的路径，尤其适用于对剂量敏感或构象复杂的蛋白靶点，其作用机制具有更高的可控性和可逆性。尽管展现出显著潜力，当前非降解型分子胶的发现仍面临起始化学库受限和缺乏通用筛选平台的挑战。人工智能（AI）技术的快速发展正为该领域注入新动能。通过整合大规模蛋白互作数据，AI驱动平台正在加速分子胶候选物的发现与优化，尤其在以往难以靶向的PPI界面展现出显著优势。

展望未来，人工智能与实验筛选、结构生物学及数据共享的协同整合，将成为全面释放非降解型分子胶潜力的关键推动力。随着对PPI网络的深入理解及筛选工具的持续优化，非降解型分子胶有望在肿瘤、神经退行性疾病、感染等多个重大疾病领域的药物开发中扮演越来越核心的角色。

供稿：喻斯彤

论文作者介绍

陆文超

研究员

陆文超，临港实验室青年研究员，博士生导师，主要从事共价抑制剂、分子胶设计与新型E3泛素连接酶的探索研究。研究团队长期致力于以跨学科策略推进蛋白降解领域的关键科学问题突破，具体包括：1）建立高通量筛选与多组学结合的方法体系，系统探索分子胶类降解剂的靶标图谱，推动靶向蛋白降解药物的靶点空间拓展；2）设计并开发机制明确的降解剂和化学探针，用于解析疾病相关蛋白功能，服务基础研究与转化医学需求，获得2024-国家级海外高层次人才计划（青年）；上海市白玉兰计划（青年）；科技创新行动计划-浦江人才；2022-Stanford Bio-X Program Star Mentor等多个人才项目，并担任 Nature Chemical Biology, Advanced Science, JMC等期刊审稿人。

张健

特聘研究员

张健，博士生导师，毕业于中国科学院大学营养科学研究所，现任华东理工大学药学院研究员，挂职江苏省科技镇长团。主要从事中医药现代化工作，研究方向为心血管疾病和相关慢性病的机制研究和新药开发。在国际期刊Circulation research发表论文25篇，出版著作4部。荣获华夏医学科技奖二等奖；中华中医药学会科学技术奖三等奖；中国中医科学院科学技术奖二等奖。入选青年托举工程，Frontiers in Pharmacology副主编；上海女科技工作者协会委员；上海市衰老与退行性疾病学会青年委员；中国药理学会心血管药理专业委员会青年学者；中国中医药信息学会睡眠分会常务理事；世界中医药学会联合会气血专业委员会理事；中国心胸血管麻醉学会精准医疗分会委员；中国医药教育协会中医药慢病防治与教育工作委员会委员；天津市针灸学会计算针灸学会青年委员；天津院士专家工作发展促进会理事。

相关论文信息

相关研究发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊

Trends in Biochemical Sciences

▌论文标题：

Exploring nondegrading molecular glues for protein–protein interactions

▌论文网址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0968000425001689

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.tibs.2025.07.005

原标题：《陆文超/张健Trends In Biochemical Sciences综述 | 探索稳定蛋白质-蛋白质相互作用的非降解型分子胶》

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