南方科技大学陈默团队：AKT信号通路的“空间密码”揭示疾病治疗新思路

生命科学

Life science

PI3K-AKT信号通路是细胞生物学中最核心的调控网络之一，几乎参与了所有与生长、代谢、存活和迁移相关的重要过程。自1987年发现依赖磷脂信号的AKT蛋白激酶以来，科学界对其在细胞质中的经典激活模式已研究颇多。然而，近十余年的研究表明，AKT的功能并不仅限于质膜，而是分布在包括内体、蛋白支架、甚至细胞核在内的多个区室中。不同区室内的AKT，如同“专线列车”，承担着特定的信号任务，协同调控细胞命运。近日，南方科技大学第一附属医院（深圳市人民医院）孙继超副教授和南方科技大学医学院与稳态医学研究院陈默研究员联合在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Cell Biology发表题为”Navigating AKT-ivity across cellular compartments”的综述文章。该论文系统总结AKT信号在细胞不同区室中的空间调控机制，并探讨其在癌症等相关疾病中的作用及潜在的治疗启示。

有兴趣在Trends in Cell Biology发表您的综述文章？请扫描提交论文提案 (presubmission inquiry)。

1. PI3K-AKT通路的时空特异性与脂质生物学的核心法则

▲图1 细胞各区室中的AKT及其关联的磷酸肌醇（PIP）信号通路总览。

细胞内的信号传递犹如城市的交通网络，需要不同的“车道”和“枢纽”来确保信息精准抵达目标。基于磷酸肌醇脂质（Phosphoinositides，PIPs）的PI3K-AKT通路正是这一网络的核心枢纽，它不仅整合外界刺激，还将信号快速分发至细胞各个亚区室，从而调控生长、代谢、迁移乃至存亡等多种生命活动。长期以来，AKT常被视为质膜上受PIPs调控的经典信号，但近年来研究发现，其活性在细胞多个“交通站点”中被精细分区。在这些空间维度上，AKT如同一位“调度员”，确保信号高效、精准、快速地传递与执行。

值得关注的是，基于脂质与AKT信号的时空特异性，本文首次提出了脂质生物学的核心法则（Central tenet of lipid biology）：脂质效应蛋白通常与催化脂质生成的代谢酶紧密结合，促使新生脂质信号局部富集，从而实现快速、高效的信号传导。这些进展不仅丰富了我们对信号转导的理解，也提示癌细胞可能正是通过这种空间调控获得存活优势与耐药能力（图1）。

2. AKT在细胞四大区室的精准调控

本文重点围绕细胞质膜、内体、蛋白支架和细胞核四大区室，深入解析了磷酸肌醇脂质信号与AKT的空间分布与动态调节。

2.1 细胞质膜：胞外信号向内传递的起点

在细胞质膜上，AKT的激活主要依赖于磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸（PtdIns(3,4,5)P3，简称PIP3）的产生。质膜微区——尤其是富含胆固醇和鞘脂的脂筏——是AKT激活的关键区域。在这些位置，AKT精确调控细胞极性、黏附和迁移。细胞黏着斑（Focal adhesions）和细胞-细胞连接（Cell-cell junctions）同样是AKT信号的热点，它通过调节整合素和肌动蛋白骨架，控制细胞的前导缘（Leading front）并促进侵袭性伪足（Invadopodia）的形成，从而决定细胞的运动方向与迁移能力（图2）。

▲图2 细胞质膜上的AKT信号。

2.2 内体：延续信号的平台

当细胞质膜上的初始激活完成，随着细胞表面受体的内吞，AKT会依附内体继续发挥作用。研究表明，RAB5、RAB7等小GTP酶，以及包含PtdIns3P、PtdIns(3,4)P2、PtdIns(3,4,5)P3在内的多种磷酸肌醇信号分子，是维持内体上AKT持续活性的关键。内体上的AKT不仅调控膜转运和受体循环，还与细胞骨架重塑密切相关，直接影响细胞的迁移和侵袭能力。在神经元中，它甚至承担长距离轴突运输的功能，对突触形成和可塑性至关重要（图3）。

▲图3 内体上的AKT信号。

2.3 蛋白支架：信号的组装工厂

蛋白支架（Protein scaffold）的存在，使AKT信号具有更高的特异性与效率。本文列举了多个关键蛋白支架，如IQGAP1、AKI1和CLIPR-59。这些分子如同“组装工厂”，将酶、底物和调控因子精准定位，确保信号传递的准确无误。例如，IQGAP1在多种癌症中高表达，它能同时搭建PI3K-AKT和RAS-ERK双通路，加速癌细胞的生长与迁移。AKI1则与EGFR突变相关肿瘤耐药密切相关，而CLIPR-59则在胰岛素刺激下促进葡萄糖转运，提示AKT不仅是癌症信号，也与代谢调控紧密相连（图4）。

▲图4 蛋白支架上的AKT信号。

2.4 细胞核：癌症发生发展与耐药的新战场

最引人注目的是核内AKT的作用。虽然AKT缺乏经典的核定位信号，但它能通过与p53-PIP信号体（p53-PIP signalosome）的相互作用在细胞核内被原位激活从而发挥生物学功能。在核内，AKT通过磷酸化多种底物调控关键细胞过程。它可磷酸化RANBP3和AKT1S1，促进RAPTOR核转位并解除对mTORC1的抑制，从而增强核内mTORC1活性，调节RNA聚合酶转录，促进细胞存活与增殖。除FOXO外，AKT通过磷酸化p300提升其组蛋白乙酰转移酶活性，增强基因转录；磷酸化Acinus阻止其半胱天冬酶切割，抑制染色质浓缩与凋亡；对Zyxin的磷酸化则稳定其与Acinus的结合，维持染色质结构。AKT介导的Aly磷酸化促进其结合PtdIns(3,4,5)P3并增强mRNA输出，连接核内信号与转录后调控。同时，AKT调控EMT相关因子Snail，参与肿瘤迁移与侵袭。综上，核内AKT通过多层次靶点整合，维持生存、促进增殖、抑制凋亡，并赋予肿瘤耐药性与侵袭性（图5）。

▲图5 细胞核内的AKT信号。

3. 精准医学的潜在机遇

理解AKT的“空间密码”不仅是基础科学的突破，更为临床治疗提供了可能。例如，传统的AKT抑制剂往往缺乏选择性，容易引发全身副作用。如果能够开发出针对特定区室的AKT调控药物，或利用纳米载体将药物定向递送至质膜、内体或细胞核，或许能在保证疗效的同时减少毒副作用。这一思路与当前精准医学的理念高度契合。

4. 未来展望

文章最后提出多个亟待解决的问题：磷脂酶如何在不同区室精确调节AKT活性？新型蛋白修饰如何与经典的磷酸化机制协同？未来的活细胞成像与生物传感器，能否实时描绘AKT的空间动态？这些问题的答案，或将开启一个关于信号空间生物学的新篇章。

5. 结语

作为细胞信号研究的核心通路，AKT的空间调控研究正逐渐揭示其“多面手”角色。从细胞质膜到内体，从蛋白支架到细胞核，每一个区室都赋予AKT独特的功能，也为癌症等相关疾病治疗提供新的思路。本文不仅为学界提供了全面的知识框架，更为精准医学的发展指明了方向。未来，随着技术的不断进步，学界或将真正破解这一信号通路的空间奥秘，为攻克癌症带来新的希望。

论文作者介绍

陈默

副教授（研究员）

陈默，医学院药理学系研究员、副教授、南方科技大学稳态医学研究院院长助理、博士生导师。入选国家级高层次青年人才项目，深圳市鹏城孔雀特聘专家。2013年于新加坡国立大学（National University of Singapore）获得博士学位，2014至2017年于新加坡国立大学从事博士后研究。2017至2023年于美国威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin Madison）相继任博士后和研究员。主要研究方向聚焦于细胞生物学、脂质生物学、磷酸肌醇信号通路、糖脂代谢与相关疾病分子机制。主持国家自然科学基金项目、广东省基础与应用基础研究基金委员会区域联合基金项目、SMART深圳市医学研究专项资金项目、深圳市基础研究专项（自然科学基金）面上项目。代表性成果以通讯/第一作者（含共同）发表在Nature Cell Biology（四篇：2019、2020、2022、2025）、Trends in Cell Biology、Cell Death & Differentiation（两篇: 2014、2018）、Protein & Cell、Cell Death & Disease、BBA-Molecular and Cell Biology of Lipids、Oral Science and Homeostatic Medicine、Journal of Hazardous Materials、Methods in Molecular Biology等国际知名期刊及丛书上，累计发表论文30篇。

课题组网页：https://www.sustech.edu.cn/zh/faculties/mochen.html

▌论文标题：

Navigating AKT-ivity across cellular compartments

▌论文网址：

https://www.cell.com/trends/cellbiology/abstract/S0962-8924(25)00177-1

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.tcb.2025.08.001

原标题：《南方科技大学陈默团队Trends in Cell Biology综述丨AKT信号通路的“空间密码”揭示疾病治疗新思路》

阅读原文