这种物质可以抗衰老？长寿药的基础被发现了？ | 科学世界·视点

热量限制

1917年3月23日，两位美国科学家托马斯·奥斯本（Thomas Osborne）和拉斐特·门德尔（Lafayette Mendel）在《科学》（Science）杂志发表了一篇重要的论文，主题是大鼠的寿命。

托马斯·奥斯本（后排右四）和拉斐特·门德尔（后排右三）与教职员工和学生们，摄于 1899 年。

他们的实验发现，未受干扰并获得充足食物的大鼠平均寿命约为2年。只有29%的大鼠寿命超过24个月，总样本量为91只的大鼠中最长寿个体活到了34个月。他们进而报道了另一项实验结果，其中4只大鼠在其前半生被限制了食物摄入。这种食物限制起始于大鼠的1月龄，持续时间在6～17个月不等。

食物限制期间，大鼠的生长受到了显著阻碍。在食物限制期结束后，这些大鼠重返自由饮食，大约4～5个月后它们被诱导繁殖。首先令人惊讶的是，尽管它们跟雄性大鼠配对的年龄被认为已经超过了正常情况下大鼠的繁殖年龄，但它们全都繁殖成功，随后在6～12个月内产下了3～6窝的幼崽。然而更引人注目的是，这些大鼠的寿命都在26～32个月之间。

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实际上，食物限制时间最长的2只大鼠（分别为17和13个月）寿命最长（32个月）。他们的论文以这样的陈述结尾：“……似乎生命早期的生长阻滞延长了它们的整体寿命。”据我所知，这是首次通过实验证明减少食物摄入会对寿命产生影响，这一现象如今被称作“热量限制”（caloric restriction）。很荣幸，在他们进行开创性研究103年之后，我的热量限制研究被授予奥斯本和门德尔奖。

吃还是不吃？

尽管这是对食物限制影响寿命的首次证实，但它很少被认可。可能因为实验的样本量小，而且大鼠仅在生命的部分时间里食物摄入受到限制。

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在20世纪30年代，康奈尔大学的科学家克莱夫·麦凯（Clive McKay）开展了许多更大规模和更全面的实验。他的研究确证了限制大鼠的食物摄入确实会大大延长它们的寿命。换算到人类的情形，类似于我们的平均寿命从约75岁延长到110岁，我们的最长寿命从约120岁延长到180岁左右。

现在已经有成千上万的研究证实了这一现象，除了少数一些特殊情况，几乎在所有被试验的物种身上都有效。少数的例外似乎是家蝇和一些品系的近交系小鼠、果蝇和线虫。那么，如果这一现象已经为人类所知近百年，并且确实有效，那么为什么没有每个人都在这样做？尤其是，现代人类对延长寿命和抵抗衰老的兴趣越来越浓。热量限制的主要问题在于，它要求你摄入更少，而且是少得多的食物。在现代社会中，进餐已经成为一种社交活动，而不仅仅是一种营养摄入活动，这使得限制食物摄入执行起来极其困难。当老板邀请你参加一个重要的饭局，或者你的同事都在吃生日蛋糕时，你该怎么回应？你是否会婉言谢绝，因为你打算活得更久？

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此外，如果不吃美食，生活将会变得相当无聊——这让我想起衰老研究领域的一个老笑话：热量限制不一定会让你活得更久，但一定会让你觉得更久。

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药物干预？

这使得人们希望找到能够模拟热量限制的药物——即那些能产生热量限制的效应又无需真正减少食物摄入的药物。起初，人们试图找出热量受限的动物和未受限的动物之间发生的变化。但这并不是很成功，因为在热量限制的情况下会发生许多变化。因此，很难将热量限制导致的对寿命产生影响的变化与不相关的变化进行分离。近年来，人们开始对化合物——任何化合物，无论它们是否与热量限制有关——进行筛选，希望找到能让“我们”活得更久的东西。我特意给“我们”加上引号，因为我们永远无法在人类身上进行这些探索性的测试。我们必须先在其他生物身上进行验证。小鼠或大鼠是理想的选择。

事实上，美国目前正进行着这样的测试，称为“干预测试项目”（Intervention Testing Program，ITP）。然而问题在于，在小鼠身上测试化合物非常昂贵，而且确证结果也需要很长时间，因为未经干预的小鼠寿命大约为2.5年，预期寿命更长的小鼠可能平均寿命为3～3.5年，最长寿的个体可能4岁时仍然活着。

尽管如此，干预测试项目已经发现了一些似乎有效的药物，其中最著名的是雷帕霉素（rapamycin）。已经有不少人开始超适应证（即超出药品说明书中所列的适应证）服用这个药，希望它能在人类身上发挥作用。

试药对象？

抗衰老药物研发瓶颈的解决方案是在寿命较短的生物上测试这些药物。果蝇（Drosophila）和线虫（C. elegans）已经成为主要选择，因为我们对这两个物种的生物学知识了如指掌，对它们的培养也有成千上万人年（man-year）的经验。美国一家公司（Ora iomedical）已经启动一个计划，在线虫中筛选一百多万种化合物以寻找能延长寿命的化合物。支持这一方法的基本论据是，已知能够延长小鼠寿命的化合物（例如雷帕霉素）中有75%也对线虫有效。但是，这个论点存在一个基本的逻辑缺陷：给定B的情况下A的概率，不同于给定A的情况下B的概率。换句话说，已知对小鼠有效的药物也对线虫有效的概率（75%），与已知对线虫有效的药物也对小鼠有效的概率是不同的。

理解这种差异的一个好办法是，想象一下“小时候吃米饭”和“成为运动员，代表中国参加奥运会并拿到金牌”之间的关系。中国的奥运会金牌得主在小时候吃米饭的概率可能接近100%，然而，给孩子吃米饭并不会使他们成为金牌得主。据估计，反向转换——首先在线虫身上证实可以延长寿命的药物，随后被证明也能延长小鼠寿命——的概率低于2%。几年前的一篇综述论文显示，已知能够延长线虫寿命的38种化合物中，没有一种能够延长小鼠的寿命！

抗衰老药物的问题解决了？

然而，2024年12月18日，著名学术期刊《自然》(Nature）上连续发表的两篇关于长寿药物的论文，引发了一些轰动。这两篇论文采用的是最初的方法，即寻找在热量限制期间发生变化的因素，然后检测这些因素是否会对未受热量限制的动物产生影响。

论文的通讯作者之一是来自厦门大学的林圣彩教授。他的研究团队对受热量限制的小鼠进行代谢组学筛选后，发现了一种改变了的化合物，是一种叫做石胆酸（lithocholic acid，LCA）的胆汁酸衍生物。实际上，早在2012年就有一篇论文表明石胆酸能延长酵母的寿命。林教授和他的同事们证实了石胆酸也能延长线虫和果蝇的寿命。在小鼠身上，石胆酸还对其奔跑能力和抓握力有提升和恢复的作用，而这些能力通常会随着年龄的增长而下降。

石胆酸的化学结构

他们进一步的研究表明，作用机制是石胆酸激活了一种名为AMPK的蛋白质，因为当在所有3种动物模型中敲除AMPK时，石胆酸的作用就会完全丧失或大大减弱。同一期杂志的另一篇论文详细阐明了这些代谢相关影响。已经有衰老研究领域的权威人士评论指出，这是一项重大进展。

激活的AMPK

那么就是这样了吗？抗衰老药物的问题解决了？这是未来长寿药物的基础吗？在你为这项重大进展欢欣鼓舞之前，有一件很重要的事，那就是请注意论文中有一点几乎没有人提到，而且在论文的摘要中也没有提及。这个关键的点是，他们在小鼠身上测试了石胆酸，但它实际上并没有延长小鼠的寿命。因此，尽管论文声称“……石胆酸本身就可以带来抗衰老的益处……”，但它没有带来的益处之一就是延长小鼠的寿命。它可能并不是未来人类长寿药物的基础。

本文摘编自《科学世界》杂志2024年第2期，约翰·斯彼克曼（John Speakman）撰文，张丽娜翻译，文章内容略有删改。

新媒体编辑 | 周濛